ФС.2.1.0554. Фармакопейная статья. Рабепразол натрия. Рабепразол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Рабепразол натрия | ФС.2.1.0554 |
|---|---|
| Рабепразол | |
| Rabeprazolum natricum | Вводится впервые |
 | |
| C18H20N3NaO3S [117976-90-6] | М.м. 381,42 |
2-[(RS)-{[4-(3-Метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метил}сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ид натрия.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% рабепразола натрия C18H20N3NaO3S в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.
<*> Гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Очень легко растворим в метаноле, очень легко или легко растворим в воде, легко растворим в этаноле, хлороформе, практически нерастворим в гептане.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рабепразола натрия.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика рабепразола на хроматограмме раствора стандартного образца рабепразола натрия (раздел «Количественное определение»/«Родственные примеси»).
3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
pH раствора. От 9,5 до 11,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.
Буферный раствор pH 7,0. Растворяют 4,35 г дикалия гидрофосфата в 950 мл воды и доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 7,00, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Буферный раствор pH 11,3. Растворяют 17,4 г дикалия гидрофосфата в 950 мл воды и доводят значение pH раствора калия гидроксида раствором 10% до 11,30, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор pH 7,0 50:950.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.
Подвижная фаза В (ПФВ). Ацетонитрил.
Растворитель. Метанол — буферный раствор pH 11,3 20:80.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца рабепразола натрия. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца рабепразола натрия, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси C, 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси E и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца рабепразола натрия, растворяют в растворителе, прибавляют 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мл раствора стандартного образца рабепразола натрия и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A (рабепразолсульфон): 2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метил}сульфонил)-1H-бензимидазол [117976-47-3].
Примесь B (рабепразолсульфид): 2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метил}сульфанил)-1H-бензимидазол [117977-21-6].
Примесь C (пиридинонаналог): 1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат динатрия [2437254-50-5].
Примесь D (рабепразол-N-оксид): 2-{[(RS)-(1H-бензимидазол-2-ил)сульфинил]метил}-4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-1-оксид [924663-38-7].
Примесь E (метоксианалог): 2-[(RS)-[(4-метокси-3-метилпиридин-2-ил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол [102804-77-3].
Примесь F (меркаптобензимидазол): 1H-бензимидазол-2-тиол [583-39-1].
Примесь G (метоксисульфиданалог): 2-{[(4-метокси-3-метилпиридин-2-ил)метил]сульфанил}-1H-бензимидазол [102804-82-0].
Примесь H (хлораналог): 2-[(RS)-[(4-хлор-3-метилпиридин-2-ил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол [168167-42-8].
Примесь I (рабепразолсульфон-N-оксид): 2-{[(1H-бензимидазол-2-ил)сульфонил]метил}-4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-1-оксид [924663-37-6].
Примесь K (бензимидазолол): 1H-бензимидазол-2-ол [615-16-7].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % | ПФВ, % |
|---|---|---|---|
| 0 — 2 | 100 | 0 | 0 |
| 2 — 7 | 100 \rightarrow 85 | 0 | 0 \rightarrow 15 |
| 7 — 27 | 85 \rightarrow 30 | 0 \rightarrow 40 | 15 \rightarrow 30 |
| 27 — 32 | 30 \rightarrow 15 | 40 \rightarrow 55 | 30 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца рабепразола натрия и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Рабепразол — 1 (около 19 мин); примесь C — около 0,32; примесь K — около 0,47; примесь F — около 0,50; примесь I — около 0,74; примесь D — около 0,76; примесь E — около 0,82; примесь A — около 0,90; примесь H — около 0,98; примесь G — около 1,04; примесь B — около 1,24.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика рабепразола должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси H и рабепразола должно быть не менее 1,5.
На хроматограмме раствора стандартного образца рабепразола натрия относительное стандартное отклонение площади пика рабепразола должно быть не более 5,0% (6 введений).
Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика рабепразола на хроматограмме раствора стандартного образца рабепразола натрия;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца рабепразола натрия, мг;
P — содержание рабепразола натрия в фармакопейном стандартном образце рабепразола натрия, %.
Допустимое содержание примесей:
- примесь A — не более 0,8%;
- примеси C, D, E, B — не более 0,15% каждая;
- любая другая примесь — не более 0,10%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», метод 2). Сушат 1 г (точная навеска) субстанции в вакуум-эксикаторе над фосфора (V) оксидом при комнатной температуре в течение 24 ч до постоянной массы.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ/мг на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<**> Испытание проводят для субстанций, предназначенных для производства стерильных лекарственных форм.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца рабепразола натрия. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца рабепразола натрия, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца рабепразола натрия и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца рабепразола натрия:
- фактор асимметрии пика (AS) рабепразола должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика рабепразола должно быть не более 0,73% (6 введений).
Содержание рабепразола натрия C18H20N3NaO3S в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W) \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика рабепразола на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика рабепразола на хроматограмме раствора стандартного образца рабепразола натрия;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца рабепразола, мг;
P — содержание рабепразола натрия в фармакопейном стандартном образце рабепразола натрия, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.
В герметично укупоренной упаковке. В защищенном от света месте.