ФС.2.1.0391. Фармакопейная статья. Гадобутрол моногидрат. Гадобутрол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 18.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Гадобутрол моногидрат | ФС.2.1.0391 |
|---|---|
| Гадобутрол | |
| Gadobutrolum monohydricum | Вводится впервые |
 | |
| C18H31GdN4O9·H2O [770691-21-9] | М.м. 622,73 |
2,2',2»-[10-((1RS,2SR)-1,3,4-Тригидроксибут-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил]триацетат гадолиния(III) моногидрат.
- не менее 97,5% и не более 102,5% гадобутрола C18H31GdN4O9 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество;
- не менее 98,0% и не более 102,0% гадолиния Gd в пересчете на безводный и свободный от остаточных органических растворителей гадобутрол.
Описание. Белый или почти белый порошок.
<*> Проявляет полиморфизм, гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле безводном и гептане.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата. Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец гадобутрола моногидрата по отдельности растворяют в 0,5 мл воды, прибавляют по 5 мл этанола безводного, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика гадобутрола моногидрата на хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола моногидрата (раздел «Родственные примеси»).
3. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой. Величина эмиссии испытуемого раствора при длине волны 226,11 нм должна быть одного порядка с величиной эмиссии стандартного раствора, содержащего 1 мг/мл иттрия (раздел «Количественное определение». Гадолиний).
Удельное вращение. От -0,05 до +0,05 в пересчете на безводное вещество (30% раствор субстанции, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 6 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 5,5 до 6,8 (1% раствор субстанции, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Для приготовления растворов используют подходящую пластиковую посуду. Все растворы хранят при 10 °C не более 42 ч.
Раствор муравьиной кислоты. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 900 мл воды, доводят значение pH до 3,6 смесью муравьиная кислота безводная — вода 1:1.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — раствор муравьиной кислоты 5:995.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 1 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца гадобутрола для идентификации пика, содержащего примесь C, и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФА до метки.
Примесь C: 2,2',2»-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триацетат гадолиния(III).
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 15 | 100 | 0 |
| 15 — 30 | 100 \rightarrow 75 | 0 \rightarrow 25 |
| 30 — 35 | 75 \rightarrow 100 | 25 \rightarrow 0 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Гадобутрол — 1 (около 11 мин); примесь C — около 1,2.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси C используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу гадобутрола для идентификации пика, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси C и гадобутрола должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика гадобутрола должно быть не менее 10.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,6 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,03%).
Свободный гадолиний. Не более 0,01% в пересчете на безводное вещество. Определение проводят методом титриметрии.
Буферный раствор. Растворяют 50,0 г натрия ацетата в 10,0 мл уксусной кислоты ледяной, разбавляют водой до 800 мл, доводят значение pH до 5,00 натрия гидроксида раствором 0,1 М или уксусной кислотой ледяной, количественно переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор индикатора. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 30,0 мл буферного раствора, прибавляют 3,0 мл ксиленолового оранжевого раствора 0,05% и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор гадолиния сульфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 93,5 мг гадолиния сульфата октагидрата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 5,0 мл раствора гадолиния сульфата и 30 мл воды, обрабатывая ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 10,0 мл раствора индикатора и доводят значение pH до 5,0 хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.
Стандартный раствор. Готовят так же, как и испытуемый раствор, но без навески субстанции.
Раствор натрия эдетата 0,00025 М. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают натрия эдетата раствор 0,1 М и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый и стандартный растворы титруют 0,00025 М раствором натрия эдетата. Конечную точку титрования определяют спектрофотометрически (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Используют автотитратор, снабженный спектрофотометрическим детектором при длине волны 572 +/- 2 нм.
Содержание свободного гадолиния определяют по разнице объемов титранта, израсходованного на титрование испытуемого и стандартного растворов.
1 мл 0,00025 М раствора натрия эдетата соответствует 0,03931 мг гадолиния.
Вода. От 2,0% до 7,0% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции и испаритель при температуре 220 °C.
Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 2).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 26 ЕЭ на 1 г гадобутрола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
1. Гадобутрол. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор стандартного образца гадобутрола моногидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 50 мг фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.
| Детектор | спектрофотометрический, 195 нм. |
|---|
Хроматографируют раствор стандартного образца гадобутрола моногидрата и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола моногидрата:
- фактор асимметрии пика (AS) гадобутрола должен быть от 0,8 до 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика гадобутрола должно быть не более 2,0% (6 определений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гадобутрола, должна составлять не менее 8000 теоретических тарелок.
Содержание гадобутрола C18H31GdN4O9 в субстанции в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 10 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 1 \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика гадобутрола на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика гадобутрола на хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола моногидрата;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата, мг;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
P — содержание гадобутрола в фармакопейном стандартном образце гадобутрола моногидрата, %.
2. Гадолиний. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).
Примечание - В качестве стандартных растворов иттрия и гадолиния используют готовые стандартные растворы с аттестованными значениями концентрации соответствующих элементов.
Раствор модификатора. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 100,0 мл иттрия стандартного раствора 1 г/л, прибавляют 50 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 150 мл воды, прибавляют 7,5 мл раствора модификатора, 2 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Калибровочные растворы гадолиния. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают гадолиния стандартный раствор 1 мкг/мл в количестве 2 мл, 2,5 мл и 3 мл, прибавляют по 1,5 мл раствора модификатора, по 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки, получая растворы с содержанием гадолиния 0,08 мкг/мл; 0,09 мкг/мл и 0,1 мкг/мл соответственно.
Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,5 мл раствора модификатора, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
| Атомизатор | индуктивно связанная плазма; |
|---|---|
| Длина волны | 217,07 нм, 217,77 нм, 219,10 нм, 226,11 нм (гадолиний); 224,31 нм (иттрий). |
Определяют эмиссию контрольного, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 5 измерений.
Строят калибровочную кривую, откладывая по оси абсцисс концентрацию в мг/мл, а по оси ординат — значения эмиссии. Определяют концентрацию гадолиния в испытуемом растворе по калибровочной кривой, используя средние значения эмиссии, полученные при разных длинах волн.
Содержание гадолиния в субстанции в процентах в пересчете на безводный и свободный от остаточных органических растворителей гадобутрол (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 250 \cdot 100 \cdot 100 \cdot 604,71}{a \cdot (100 - W) \cdot 157,25} ,
где C — концентрация гадолиния в испытуемом растворе, определенная по калибровочной кривой, мг/мл;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.
В защищенном от света месте в герметично укупоренной упаковке.