ФС.2.1.0369. Фармакопейная статья. Флупентиксола дигидрохлорид. Флупентиксол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Флупентиксола дигидрохлорид | ФС |
|---|---|
| Флупентиксол | |
| Flupentixoli dihydrochloridum | Вводится впервые |
 | |
| C23H25F3N2OS·2HCl [2413-38-9] | М.м. 507,44 |
2-(4-{3-[(EZ)-2-(Трифторметил)-9H-тиоксантен-9-илиден]пропил}пиперазин-1-ил)этанола дигидрохлорид.
Содержит не менее 98,0% и не более 101,5% флупентиксола дигидрохлорида C23H25F3N2OS·2HCl в пересчете на сухое вещество.
Содержит не менее 42,0% и не более 52,0% (Z)-изомера в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида.
2. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. Пластинка со слоем силикагеля F254.
Подвижная фаза (ПФ). Вода — диэтиламин — метилэтилкетон 1:4:95.
Реактив для детектирования. Серной кислоты раствор спиртовой 36,6%.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
На линию старта пластинки наносят по 2 мкл раствора стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида и испытуемого раствора. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм.
Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида. На обеих хроматограммах может наблюдаться двоение основной зоны адсорбции.
Пластинку опрыскивают реактивом для детектирования, нагревают при 110 °C в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и просматривают в УФ-свете при 365 нм.
Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида. На обеих хроматограммах может наблюдаться двоение основной зоны адсорбции.
3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 5 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора субстанции, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная в максимуме поглощения при длине волны 410 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,125 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
pH раствора. От 2,0 до 3,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы защищают от действия света и используют сразу после приготовления.
Буферный раствор. Растворяют 6,3 г аммония формиата в 900 мл воды и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25% до 8,2, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор — ацетонитрил — вода 58:420:522.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор — ацетонитрил 100:900.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 58 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца флупентиксола для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, C, H и I, растворяют в 1,0 мл ПФА.
Примесь A: 9-[3-(диметиламино)пропил]-2-(трифторметил)-9H-тиоксантен-9-ол [2340-57-0].
Примесь C: 1-{3-[(EZ)-2-(трифторметил)-9H-тиоксантен-9-илиден]пропил}пиперазин.
Примесь H: 2-{4-[(E)-3-[(9RS)-2-(трифторметил)-9H-тиоксантен-9-ил]проп-2-ен-1-ил]пиперазин-1-ил}этанол или 2-{4-[(Z)-3-[(9RS)-2-(трифторметил)-9H-тиоксантен-9-ил]проп-2-ен-1-ил]пиперазин-1-ил}этанол.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 20 | 90 \rightarrow 85 | 10 \rightarrow 15 |
| 20 — 50 | 85 \rightarrow 5 | 15 \rightarrow 95 |
| 50 — 55 | 5 \rightarrow 90 | 95 \rightarrow 10 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. (Z)-Изомер — 1 (около 18 мин); примесь A — около 0,59; примесь H — около 0,78; примеси C и I — около 0,94; (E)-изомер — около 1,06.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков (Z)-изомера, (E)-изомера, примесей A, C + I и H используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу флупентиксола для проверки пригодности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками примесей A и H должно быть не менее 2,5;
- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примесей C + I и (Z)-изомера должно быть не менее 10,0.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примеси C и I — 2,0; примесь H — 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси H не должна более чем в 5 раз превышать суммарную площадь пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
- сумма площадей пиков примесей C и I не должна более чем в 3 раза превышать суммарную площадь пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать суммарную площадь пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную суммарную площадь пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 от суммы площадей пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 2,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 105 °C.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Флупентиксола дигидрохлорид. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 30 мл спирта 96% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 50,74 мг флупентиксола дигидрохлорида C23H25F3N2OS·2HCl.
(Z)-изомер. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Вода — аммиака раствор концентрированный 25% — 2-пропанол — гептан 2:4:150:850.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. (Z)-изомер — 1 (около 6 мин); (E)-изомер — около 1,2.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков (Z)-изомера и (E)-изомера используют хроматограмму раствора стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу флупентиксола дигидрохлорида.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида разрешение (RS) между пиками (Z)-изомера и (E)-изомера должно быть не менее 3,0.
Содержание (Z)-изомера в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика (Z)-изомера на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика (Z)-изомера на хроматограмме раствора стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида, мг;
P — содержание (Z)-изомера в фармакопейном стандартном образце флупентиксола дигидрохлорида, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.