ФС.2.1.0114.18. Фармакопейная статья. Кодеин. Кодеина фосфат

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0114.18"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0114-18" "ФС.2.1.0114.18. Фармакопейная статья. Кодеин. Кодеина фосфат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

C18H21NO3·H3PO4·1/2H2O	М.м. 406,5

Содержит не менее 99,0% и не более 101,5% кодеина фосфата C18H21NO3·H3PO4 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало или очень мало растворим в спирте 96%.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. 0,2 г субстанции растворяют в 4 мл воды, прибавляют 1 мл 20% раствора натрия гидроксида и вызывают кристаллизацию потиранием стеклянной палочкой о стенки пробирки при охлаждении в ледяной бане. Фильтруют, промывают осадок водой и сушат при температуре от 100 до 105 °C. Инфракрасный спектр остатка, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кодеина фосфата.

2. Спектрофотометрия. 0,04 г субстанции растворяют в воде и доводят объем водой до 100,0 мл. К 25,0 мл полученного раствора прибавляют 25 мл воды, 10 мл 1 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора водой до 100,0 мл. Ультрафиолетовый спектр полученного раствора в интервале длин волн от 250 до 350 нм должен иметь только один максимум поглощения при 284 нм.

3. Качественная реакция. К 0,01 г субстанции прибавляют 1 мл серной кислоты концентрированной, 0,05 мл 1,3% раствора железа (III) хлорида и нагревают на водяной бане; должно появиться синее окрашивание. Прибавляют 0,05 мл азотной кислоты концентрированно; раствор должен стать красным.

4. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию В на фосфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Удельное вращение. От -98 до -102 в пересчете на сухое вещество (2% раствор, ОФС «Поляриметрия»).

pH. От 4,0 до 5,0 (4% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). К 1,08 г натрия октансульфоната прибавляют 20 мл уксусной кислоты ледяной и 250 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции и около 0,1 г (точная навеска) натрия октансульфоната растворяют в 5,0 мл ПФ и доводят тем же растворителем до 10,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A кодеина растворяют в 3,0 мл ПФ и доводят тем же растворителем до 5,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл раствора сравнения A доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения В. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения Г. Доводят 0,5 мл испытуемого раствора до 5,0 мл раствором сравнения А.

Примечание.

Примесь A: 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 3,6\alpha - \text{диметокси} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} , CAS 2859-16-7;

примесь B: 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} - 3,6\alpha - \text{диол} , CAS 57-27-2;

примесь C: 7,7\prime,8,8\prime - \text{тетрагидро} - 17,17\prime - \text{диметил} - 3,3\prime - \text{диметокси} - 4,5\alpha:4\prime,5\prime\alpha - \text{диэпокси} -

2,2\prime - \text{биморфинан} - 6\alpha,6\prime\alpha - \text{диол} , CAS 121395-47-9;

примесь D: 2 - [(6\alpha - \text{гидрокси} - 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 4,5\alpha -

\text{эпоксиморфинан} - 3 - \text{ил})\text{окси}] - 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 3 - \text{метокси} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} - 6\alpha - \text{ол} , ChemSpider ID 58781023;

примесь E: 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 3 - \text{метокси} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} - 6\alpha,10 - \text{диол} , CAS 1777-89-5.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения Б, В и Г.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Г разрешение (R) между пиками кодеина и примеси A должно быть не менее 3,0. На хроматограмме раствора сравнения В относительное стандартное отклонение площади пика кодеина должно быть не более 5,0% (6 определений).

Относительные времена удерживания соединений. Кодеин — 1 (около 6 мин); примесь B — около 0,6; E — около 0,7; примесь A — около 2,0; примесь C — около 2,3; примесь D — около 3,6.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примеси C площадь пика умножают на соответствующий поправочный коэффициент — 0,25.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,1%).
• суммарная площадь пиков всех примесей (кроме примеси A) не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. От 1,5 до 3,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,1%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Сульфаты», метод 1. 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,35 г (точная навеска) субстанции растворяют в смеси 10 мл уксусной кислоты безводной и 20 мл диоксана и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор — 50 мкл 0,1% раствора кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 39,74 мг кодеина фосфата C18H21NO3·H3PO4.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.