ФС.2.1.0113.18. Фармакопейная статья. Кодеин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0113.18"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0113-18" "ФС.2.1.0113.18. Фармакопейная статья. Кодеин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

7,8 - \text{Дидегидро} - 17 - \text{метил} - 3 - \text{метокси} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} - 6\alpha - \text{ол},\text{моногидрат}
C18H21NO3·H2O	М.м. 317,38

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% кодеина C18H21NO3 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Растворим в кипящей воде, легко растворим в спирте 96%.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кодеина.

2. Спектрофотометрия. 0,01 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде, прибавляют 10 мл 1 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора водой до метки. Ультрафиолетовый спектр полученного раствора субстанции в области длин волн от 250 до 350 нм должен иметь только один максимум поглощения при 284 нм.

3. Качественная реакция. К 0,01 г субстанции прибавляют 1 мл серной кислоты концентрированной и 0,05 мл 1,3% раствора железа (III) хлорида и нагревают на водяной бане; должно появиться синее окрашивание. Прибавляют 0,05 мл азотной кислоты концентрированной; раствор должен стать красным.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 50 мг субстанции в 10 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Температура плавления. От 155 до 159 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Удельное вращение. От -142 до -146 в пересчете на сухое вещество (2% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС «Поляриметрия»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). К 1,08 г натрия октансульфоната прибавляют 20 мл уксусной кислоты ледяной и 250 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции и около 0,1 г (точная навеска) натрия октансульфоната растворяют в 5,0 мл ПФ и доводят тем же растворителем до 10,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси А кодеина растворяют в 3,0 мл ПФ и доводят тем же растворителем до 5,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл раствора сравнения А доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения В. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения Г. Доводят 0,5 мл испытуемого раствора до 5,0 мл раствором сравнения А.

Примечание.

Примесь A: 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 3,6\alpha - \text{диметокси} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} , CAS 2859-16-7;

примесь B: 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} - 3,6\alpha - \text{диол} , CAS 57-27-2;

примесь C: 7,7\prime,8,8\prime - \text{тетрадегидро} - 17,17\prime - \text{диметил} - 3,3\prime - \text{диметокси} - 4,5\alpha:4\prime,5\prime\alpha - \text{диэпокси} -

2,2\prime - \text{биморфинан} - 6\alpha,6\prime\alpha - \text{диол} , CAS 121395-47-9;

примесь D: 2 - [(6\alpha - \text{гидрокси} - 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 4,5\alpha -

\text{эпоксиморфинан} - 3 - \text{ил})\text{окси}] - 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 3 - \text{метокси} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} - 6\alpha - \text{ол} , ChemSpider ID 58781023;

примесь E: 7,8 - \text{дидегидро} - 17 - \text{метил} - 3 - \text{метокси} - 4,5\alpha - \text{эпоксиморфинан} - 6\alpha,10 - \text{диол} , CAS 1777-89-5.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения Б, В и Г.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Г разрешение (R) между пиками кодеина и примеси A должно быть не менее 3,0. На хроматограмме раствора сравнения В относительное стандартное отклонение площади пика кодеина должно быть не более 5,0% (6 определений).

Относительные времена удерживания соединений. Кодеин — 1 (около 6 мин); примесь B — около 0,6; E — около 0,7; примесь A — около 2,0; примесь C — около 2,3; примесь D — около 3,6.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примеси C площадь пика умножают на соответствующий поправочный коэффициент — 0,25.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей (кроме примеси A) не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. От 4,0 до 6,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,8 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). 72 мг субстанции переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и прибавляют 0,5 мл 1 М раствора кислоты хлористоводородной. Доводят объем водой для инъекций до метки и перемешивают. Используют ЛАЛ-реактив с чувствительностью 0,03 ЕЭ/мл.

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,25 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл диоксана и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор — 50 мкл 0,1% раствора кристаллического фиолетового). Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,94 мг кодеина C18H21NO3.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.