ФС.2.1.0110.18. Фармакопейная статья. Клонидина гидрохлорид. Клонидин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0110.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0110-18" "ФС.2.1.0110.18. Фармакопейная статья. Клонидина гидрохлорид. Клонидин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0110"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0110" "ФС.2.1.0110. Фармакопейная статья. Клонидина гидрохлорид. Клонидин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

N-(Имидазолидин-2-илиден)-2,6-дихлоранилина гидрохлорид

C9H9Cl2N3·HCl	М.м. 266,55

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% клонидина гидрохлорида C9H9Cl2N3·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца клонидина гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр 0,03% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области длин волн от 240 до 300 нм имеет максимумы поглощения при 272 нм и 280 нм и плечо в интервале от 263 нм до 267 нм.

3. Качественная реакция. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном Y7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 4,5 до 5,5 (5% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор А. 1,0 мл триэтиламина доводят водой до 1000,0 мл.

Подвижная фаза. Ацетонитрил-раствор А 32:68. Доводят pH фосфорной кислотой до 6,9 +/- 0,1.

Испытуемый раствор. Около 15 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 60,0 мл ПФ, используя при необходимости ультразвуковую ванну, и доводят объем раствора тем же растворителем до 100,0 мл. Фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор сравнения А. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца клонидина гидрохлорида и около 30 мг (точная навеска) стандартного образца 2,6-дихлоранилина (CAS 608-31-1) растворяют в ацетонитриле и доводят объем тем же растворителем до 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят ацетонитрилом до 10,0 мл. Фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл раствора сравнения А доводят ПФ до 100,0 мл. Фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Примечание. Раствор сравнения А защищают от света и используют свежеприготовленным или хранят при температуре 4 °C в течение 30 сут.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А относительное стандартное отклонение площадей всех пиков должно быть не более 5,0% (6 определений). Фактор удерживания (коэффициент емкости, k') для всех пиков должен быть не менее 1,7.

Относительные времена удерживания. Клонидина гидрохлорид — 1, 2,6-дихлоранилин — 3,3.

Допустимое содержание примесей.

Содержание примеси 2,6-дихлоранилина в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0}}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 5} ,

где S1 — площадь пика 2,6-дихлоранилина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика 2,6-дихлоранилина на хроматограмме раствора сравнения Б;

a1 — навеска субстанции клонидина гидрохлорида, мг;

a0 — навеска стандартного образца 2,6-дихлоранилина, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0}}{S_{0} \cdot a \cdot 5} ,

где S1 — площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — средняя площадь пика клонидина гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения;

a1 — навеска субстанции клонидина гидрохлорида, мг;

a0 — навеска стандартного образца клонидина гидрохлорида, мг.

На хроматограмме испытуемого раствора:

• примесь 2,6-дихлоранилина — не более 0,1%;
• любая другая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 0,2%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика клонидина гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,04%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2 в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1215 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 0,5 мл муравьиной кислоты, прибавляют 25 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор — 0,1 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,66 мг клонидина гидрохлорида C9H9Cl2N3·HCl.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.