Статья: Системные ошибки производителей лекарственных средств, выявляемые при осуществлении государственного контроля в сфере обращения лекарственных средств

(Косенко В.В., Трапкова А.А., Тарасова С.А.)

(«Вестник Росздравнадзора», 2019, № 5)

В статье проводится анализ системных ошибок, выявляемых Росздравнадзором при осуществлении государственного контроля качества лекарственных средств, находящихся в обращении, а также недостатков фармацевтической системы качества производителей, которые могут оказать влияние на качество производимых лекарственных препаратов.

Ключевые слова: государственный контроль качества лекарственных средств; производители лекарственных средств; ошибки нормативной документации; невоспроизводимость методик контроля качества лекарственных средств.

System errors of manufacturers of medicines detected by conducting of state control in the area of circulation of medicines

V.V. Kosenko, A.A. Trapkova, S.A. Tarasova

The article conducts the analysis of system errors detected by Roszdravnadzor by conducting state quality control of circulating medicines, as well as weaknesses in pharmaceutical quality management systems of the manufacturers, that can influence the quality of manufactured drugs.

Key words: state quality control of medicines; drug manufacturers; regulatory errors; irreproducibility of medicines quality control methodology.

Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения создана система государственного контроля качества лекарственных средств, находящихся в легальном обороте, которая позволяет своевременно выявлять и изымать из обращения недоброкачественные, фальсифицированные и контрафактные лекарственные средства. Элементами государственной системы контроля качества лекарственных средств, обеспечивающими ее эффективное функционирование, являются: Росздравнадзор и его территориальные органы, федеральные лабораторные комплексы по контролю качества лекарственных средств и бюджетное финансирование [1].

В соответствии со ст. 9 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» отбор образцов лекарственных средств, находящихся в гражданском обороте, проводится сотрудниками Росздравнадзора и его территориальных органов в рамках федерального государственного надзора в порядке, установленном Федеральным законом от 26.12.2008 № 294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля», а также в рамках выборочного контроля качества лекарственных средств для медицинского применения.

В настоящее время практически все контрольные мероприятия Росздравнадзора в отношении субъектов обращения лекарственных средств (аптечных и медицинских организаций, оптовых фармацевтических организаций, производителей лекарственных средств) сопровождаются отбором образцов лекарственных средств с последующей экспертизой их качества. Объем контроля качества лекарственных средств, находящихся в гражданском обороте, достиг в 2018 г. 36 500 экспертиз. Такой же объем экспертиз планируется обеспечить в 2019 г.

Ежегодно утверждаемый план выборочного контроля качества лекарственных средств формируется на основании данных, в обязательном порядке предоставляемых субъектами обращения лекарственных средств, о сериях, партиях лекарственных средств, поступающих в гражданский оборот в Российской Федерации. План формируется с учетом потенциального риска для пациента и включает как отдельные группы лекарственных препаратов, так и препараты конкретных торговых наименований. Кроме того, Росздравнадзором реализуется возможность оперативного реагирования на любые сигналы, свидетельствующие о возможных проблемах с качеством и эффективностью лекарственных препаратов, находящихся в обращении, представляющих угрозу для здоровья и жизни пациентов.

Экспертной организацией поступающие образцы лекарственных средств проверяются на соответствие требованиям фармакопейных статьей (Государственная фармакопея Российской Федерации), а в случае отсутствия фармакопейных статей — на соответствие требованиям нормативной документации производителей. Сведения о нормативной документации, по которой лекарственное средство проверяется при выпуске в гражданский оборот, для лекарственных препаратов для медицинского применения указываются в декларациях о соответствии (сертификатах соответствия), а для фармацевтических субстанций — в протоколах анализа (испытаний) или паспортах производителей лекарственных средств.

Следует отметить, что ежегодно в Росздравнадзор поступают экспертные заключения ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора о выявленном несоответствии качества лекарственных средств требованиям, установленным нормативной документацией производителей, вследствие невоспроизводимости методик, ошибок в описании методик и расчетных формулах, предусмотренных нормативной документацией. Кроме того, в связи с фактическим отсутствием в коммерческом обороте стандартных образцов, расходных материалов, указанных в нормативной документации, и пр. невозможно проверить качество поставляемых на российский фармацевтический рынок лекарственных препаратов, что представляет потенциальную угрозу для потребителя.

При поступлении таких экспертных заключений Росздравнадзором в рамках возложенных на него полномочий направляются запросы в Минздрав России как федеральный орган исполнительной власти, уполномоченный на осуществление государственной регистрации лекарственных средств, о необходимости внесения изменений в нормативную документацию производителей (держателей регистрационных удостоверений) (в 2017 г. — 42 запроса, в 2018 г. — 54 запроса, в 2019 г. — 17 запросов). На основании полученных сведений Росздравнадзором принимаются решения о дальнейшем обращении лекарственных препаратов.

Сводные данные за 2017 — 2019 гг. о выявленных Росздравнадзором несоответствиях качества лекарственных средств требованиям, установленным нормативной документацией производителей, из-за невоспроизводимости методик, ошибок в расчетных формулах, отсутствия коммерческих предложений по стандартным образцам, расходным материалам и пр., предусмотренных нормативной документацией, представлены в таблице.

Описание	Количество случаев выявления			Доля от общего количества проверенных образцов ЛС по нормативной документации, %
	2017	2018	I полугодие 2019	2017 (12 332 образцов)	2018 (15 000 образцов)	I полугодие 2019
Ошибка в формуле	144	44	14	1,1	0,3	0,3
Невоспроизводимость методики	86	67	21	0,7	0,5	0,4
Общее количество случаев	230	111	35

Работа, проводимая Росздравнадзором за последние 3 года среди производителей и организаций, осуществляющих ввоз лекарственных препаратов в Российскую Федерацию, позволила существенно снизить количество выявляемых ошибок в формулах с 1,1% до 0,3% от общего количества проверенных образцов, и невоспроизводимых методик с 0,7% до 0,4% от общего количества проверенных образцов.

Распределение по показателям качества выявленных за период 2017 — 2019 гг. невоспроизводимости методик и ошибок в формулах представлено на рисунках 1 и 2.

Как видно из рисунков 1 и 2, в значительной части случаев выявляемые несоответствия касались таких критических показателей, как «подлинность», «количественное определение» и «посторонние примеси», которые составили в 2019 г. соответственно 75% и 85,7% от общего количества невоспроизводимых методик и ошибок в формулах.

Следует отметить, что с вступлением в силу Федерального закона от 28.11.2018 № 449-ФЗ, вводящего обязательность проверки одной серии каждого наименования лекарственного препарата конкретного производителя (с учетом дозировки и формы выпуска) в независимой лаборатории, аккредитованной в национальной системе аккредитации, наличие в утвержденной документации воспроизводимых методик будет иметь критический характер.

Одним из дополнительных аспектов, на который следует обратить внимание производителям лекарственных средств и держателям регистрационных удостоверений, является включение в нормативную документацию фармакопейных методик контроля качества лекарственных средств, оборудования и оснащения, которые включены в реестр средств измерений Российской Федерации, коммерчески доступных стандартных образцов.

При осуществлении Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств применяется риск-ориентированный подход. Росздравнадзором ежегодно проводится градация производителей лекарственных препаратов на основании объективных данных: реестра лицензий на осуществление деятельности по производству лекарственных средств, где указывается категория выпускаемой продукции, государственного реестра лекарственных средств, а также данных о лекарственных препаратах, выпущенных в гражданский оборот, предоставляемых производителями на основании требований Приказа Росздравнадзора от 07.08.2015 № 5539 «Об утверждении порядка осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для медицинского применения». Относительно производителей лекарственных средств используются 4 категории риска: значительный, средний, умеренный и низкий.

При проверках в рамках федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств в отношении производителей лекарственных средств используется проверочный лист, который утвержден приложением № 39 к Приказу Росздравнадзора от 09.11.2017 № 9438 «Об утверждении форм проверочных листов (списков контрольных вопросов), используемых Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и ее территориальными органами при проведении плановых проверок при осуществлении федерального надзора в сфере обращения лекарственных средств» (зарегистрирован Минюстом РФ 25.01.2018, регистрационный № 49781).

Росздравнадзором проведен сравнительный анализ выявляемых нарушений обязательных требований, определенных указанным проверочным листом, за 2018 г. и I полугодие 2019 г., которые сгруппированы в 6 нижеперечисленных разделов [2].

1. Фармацевтическая система качества (ФСК) и документация.

2. Производство, помещения и оборудование.

3. Контроль качества, контрольные и архивные образцы.

4. Персонал и деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг).

5. Претензии, отзыв и уничтожение лекарственных средств.

6. Хранение и перевозка.

Распределение вышеперечисленных разделов нарушений обязательных требований в 2018 г. и первой половине 2019 г. представлено на рисунках 3 и 4.

В целом в профиле нарушений остается неизменным преобладание нарушений требований к хранению и перевозке, оформлению фармацевтической системы качества и документации в целом, а также нарушения требований к проведению контроля качества и операциям с контрольными и архивными образцами, которые составляют более 70% от общего количества нарушений в 2018 г. и в первой половине 2019 г.

В I полугодии 2019 г. существенно — до 36% по сравнению с 2018 г. (23%) — увеличилась доля нарушений требований к оформлению фармацевтической системы качества и документации.

Анализ поквартальной динамики выявления нарушений (по количеству) представлен на рисунке 5.

В I квартале 2019 г. была проведена проверка одного из производителей лекарственных средств, по результатам которой было выявлено 26 нарушений обязательных требований, что и привело к резкому увеличению количества нарушений в данном периоде, отраженном пиком на рисунке 5.

В отношении нарушений, связанных с хранением и перевозкой, оформлением фармацевтической системы качества и документации в целом, производством, помещениями и оборудованием, за исключением I квартала 2019 г., отмечается тенденция к снижению количества нарушений.

Суммируя полученные результаты, можно констатировать, что возможными причинами выявления в обращении недоброкачественных лекарственных препаратов при производстве лекарственных средств являются следующие факторы:

1. нормативная документация содержит неточные методики, ошибки и предусматривает использование при испытаниях лекарственных средств отсутствующих в коммерческом обороте реактивов и стандартов;

2. проведение испытаний лекарственных средств службами качества производителей без учета методик, утвержденных при государственной регистрации лекарственных средств;

3. несоблюдение технологии производства лекарственных средств;

4. устаревшее технологическое оборудование;

5. использование в производстве лекарственных препаратов исходного сырья низкого качества (значительная неоднородность по показателям качества, перечисленным в спецификации);

6. нарушение условий хранения и транспортировки лекарственных средств.

В соответствии с Федеральным законом от 27.12.2002 № 184-ФЗ «О техническом регулировании» (п. 2 ст. 38) и Приказом Росздравнадзора от 07.08.2015 № 5539 «Об утверждении порядка осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для медицинского применения» в случае несоответствия лекарственных средств установленным требованиям производители и лица, выполняющие функции иностранных производителей, обязаны разработать программу мероприятий по предотвращению причинения вреда жизни и здоровью граждан и представить ее для согласования в Росздравнадзор.

Росздравнадзором по фактам выявления в обращении недоброкачественных лекарственных средств направляются предписания о представлении для согласования программ мероприятий.

Недостатками представляемых программ, обусловивших отказ Росздравнадзора в их согласовании и необходимость доработки, являются:

• формальный подход к их разработке: ограниченный перечень мероприятий, отсутствие сроков проведения мероприятий и указания ответственных лиц;
• отсутствие комплексного подхода к оценке факта выявления недоброкачественного лекарственного средства (производителем не проводится проверка достоверности информации; отсутствие исчерпывающих мер по установлению причины несоответствия);
• предоставление однотипной программы мероприятий в случае выявления несоответствия нескольких серий без усовершенствования программы мероприятий и применения дополнительных мер;
• не инициируется отзыв лекарственных средств, не принимаются решения по прекращению действия деклараций о соответствии (сертификатов соответствия) и меры по оповещению субъектов обращения лекарственных средств о возврате продукции.

Рекомендуемые Росздравнадзором меры по обеспечению качества лекарственных препаратов, вводимых в гражданский оборот:

• пересмотр нормативной документации производителя, как российского, так и иностранного, с целью выявления возможных недостатков нормативной документации (опечаток, неточностей методики, невоспроизводимости методики, наличия стандартных образцов, которые не производятся, и др.);
• использование общепринятых методов анализа (требований Государственной фармакопеи) при разработке нормативной документации для введения в оборот новых лекарственных препаратов (первичная регистрация, измененная технология и пр.);
• избегание методик, которые вызовут сложности при их воспроизведении в рамках государственного контроля при обращении в гражданском обороте, а также лабораторного оборудования, не включенного в реестр средств измерений, и реактивов, стандартов, которые не выпускаются для коммерческого использования, и пр.;
• неформальный подход к проведению расследований причин возникновения отклонений в качестве;
• разработка действенной программы мероприятий с определением сроков и ответственных лиц, позволяющей в будущем исключить повторный выпуск лекарственных средств, не соответствующих установленным требованиям к качеству;
• обучение персонала алгоритму действий при выявлении недоброкачественных лекарственных средств и возникновении нестандартных ситуаций.

Резюмируя результаты надзорной деятельности Росздравнадзора в отношении производителей лекарственных средств и держателей регистрационных удостоверений по вопросам качества лекарственных средств, вводимых в гражданский оборот, следует еще раз подчеркнуть важность систематической работы по соблюдению и развитию фармацевтической системы качества, формированию эффективного механизма оперативного реагирования на выявляемые проблемы с качеством лекарственных средств.

Источники

1. Трапкова А.А., Тарасова С.А. Развитие государственной системы контроля качества лекарственных средств // Вестник Росздравнадзора. 2019. № 2. С. 31 — 39.

2. Информация о результатах государственного контроля (надзора) в сфере обращения лекарственных средств в I полугодии 2019 г. // http://www.roszdravnadzor.ru/drugs/qualitycontrol/documents/62599.

К. фарм. н., заместитель руководителя

---