ОФС.1.7.0001. Общая фармакопейная статья. Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 15.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии | ОФС.1.7.0001 |
| Вводится впервые |
Настоящая общая фармакопейная статья устанавливает требования к группе биологических лекарственных препаратов для медицинского применения, полученных на основе градуальной технологии.
Градуальный — характеризующийся постепенным ослаблением (уменьшением) какого-либо свойства, характеристики.
Градуальная технология — поэтапная обработка фармацевтической субстанции биологического происхождения, на каждом этапе которой ее разведение сопровождается контролируемым воздействием с использованием автоматизированной микрофлюидной системы.
Микрофлюидная система — технологическая система, обеспечивающая получение разведений фармацевтической субстанции (т.е. действующего вещества) в микрофлюидном устройстве (микрореакторе), управляемом с помощью программного обеспечения.
Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии — лекарственные препараты, специфическая активность которых обусловлена действующим веществом, получаемым из фармацевтической субстанции биологического происхождения (антитела к конкретным антигенам), подвергнутой градуальной технологии.
Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии, могут содержать одно или два и более действующих веществ.
Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии с использованием материалов животного происхождения, в случае приемлемости, должны выдерживать требования ОФС «Вирусная безопасность».
Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии, производят, как правило, в лекарственных формах: таблетки, капли и растворы для приема внутрь.
В состав биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, входят вспомогательные вещества различного функционального назначения (разбавители, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, консерванты и др.). В случае, если в состав препарата входят консерванты, определение их содержания должно быть предусмотрено с использованием подходящего метода.
Производство биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, должно осуществляться в условиях соблюдения правил надлежащей производственной практики.
С использованием градуальной технологии из фармацевтической субстанции биологического происхождения получают действующее вещество, которое при введении в состав лекарственного препарата в конкретной лекарственной форме и определяет его специфическую активность.
В качестве вспомогательного вещества (или смеси вспомогательных веществ) используют, как правило, воду или водно-спиртовые смеси, а также сахара (лактоза, мальтоза и др.).
Испытания, применяемые для оценки качества биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, проводят по показателям качества, характеризующим действующие и вспомогательные вещества, входящие в их состав, и по показателям качества, характерной для конкретной лекарственной формы.
Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии, должны отвечать общим требованиям ОФС «Лекарственные формы» и ОФС на конкретные лекарственные формы, в виде которой они производятся: капли, растворы, таблетки.
Описание. Содержание раздела должно соответствовать общей фармакопейной статье на конкретную лекарственную форму: капли, растворы, таблетки.
Подлинность. Подлинность биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, устанавливают по наличию специфических физико-химических свойств раствора действующего вещества/веществ, обнаруживаемых непосредственно по их способности оказывать влияние на специально разработанные модельные (физико-химические) системы. Для регистрации изменений свойств раствора модельных систем используют кинетический или термографический методы анализа. Специфичность наблюдаемого, как в кинетическом, так и в термографическом методе анализа эффекта подтверждается использованием контролей, содержащих те же вспомогательные вещества, что и биологический лекарственный препарат, но без действующего вещества.
Кинетический метод является методом, применяемым для установления подлинности действующего вещества в биологических лекарственных препаратах в лекарственной форме таблетки для рассасывания. Метод основан на использовании в качестве модельного вещества легкоокисляемой аскорбиновой кислоты, на скорость окисления которой влияют физико-химические свойства раствора испытуемого препарата. Изменение скорости окисления аскорбиновой кислоты за установленный интервал времени определяется стандартной методикой с использованием радикала 2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновой кислоты (АБТС-радикала) путем оценки спектральных характеристик раствора при длине волны 730 нм. Для определения содержания аскорбиновой кислоты в начальный и конечный момент времени используют калибровочный график зависимости оптической плотности от концентрации градуировочных растворов аскорбиновой кислоты. Скорость реакции разложения аскорбиновой кислоты в испытуемом растворе должна быть меньше скорости реакции разложения аскорбиновой кислоты в контрольном растворе (статистическая значимость отличий соответствует p <= 0,1).
Термографический метод. Если вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственной формы, оказывают влияние на процесс окисления аскорбиновой кислоты и тем самым не позволяют провести установление подлинности кинетическим методом, используют термографический метод (термография высокого разрешения). Термографический метод позволяет напрямую определять изменения свойств растворителя (воды) при добавлении биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, (в лекарственных формах капли и растворы для приема внутрь) по сравнению со свойствами растворителя (воды) при добавлении контроля. Для этого проводится оценка изменения структуры воды в присутствии биологического лекарственного препарата, полученного на основе градуальной технологии, по изменению адсорбции на поверхности изучаемых растворов в сравнении с раствором контрольного образца. Подготовленные растворы испытуемого и контрольного образцов помещают в чашку Петри и с помощью тепловизора измеряют среднюю площадь приповерхностной пленки на поверхности раствора в заданном температурном интервале. Разностный коэффициент образования приповерхностной пленки в растворе испытуемого образца относительно контрольного образца должен быть не менее 5% (статистическая значимость отличий соответствует p <= 0,1).
Подлинность отдельных вспомогательных веществ, входящих в состав биологических лекарственных препаратов, устанавливают с использованием либо физико-химических методов анализа, например: метод спектрофотометрии в ультрафиолетовой области по совпадению максимума поглощения при длине волны (264 +/- 2) нм УФ-спектров испытуемого раствора и стандартного раствора калия сорбата;
либо с помощью качественных реакций:
- с медно-тартратным реактивом по образованию осадка оранжево-красного цвета (лактозы моногидрат);
- с пирокатехина раствором 10% в присутствии серной кислоты концентрированной по образованию окрашивания розового или бордово-красного цвета (мальтитол).
Распадаемость. Испытание проводят для биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, в лекарственной форме таблетки для рассасывания в соответствии с ОФС «Распадаемость твердых лекарственных форм». Время распадаемости не должно превышать 15 мин.
Прозрачность. Испытания проводят для биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, в лекарственных формах: капли для приема внутрь и растворы для приема внутрь в соответствии с ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей». Опалесценция (мутность) раствора испытуемого лекарственного препарата не должна превышать мутность эталона сравнения I.
Цветность. Испытания проводят для биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, в лекарственных формах: капли для приема внутрь и растворы для приема внутрь в соответствии с ОФС «Степень окраски жидкостей». Степень окраски раствора испытуемого препарата не должна превышать степень окраски эталона B9.
pH. Испытание проводят для биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, в лекарственных формах капли для приема внутрь, растворы для приема внутрь в соответствии с ОФС «Ионометрия». Значение pH должно быть от 4,5 до 7,0.
Однородность массы. Испытание проводят для биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, в лекарственной форме таблетки для рассасывания в соответствии с ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Препарат считается выдержавшим испытание, если масса не более 2 индивидуальных масс отклоняется от средней массы более чем на 5%; ни одна из индивидуальных масс не должна отклоняться от средней более чем на 10%.
Извлекаемый объем. Испытанию подлежат биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии, в лекарственной форме капли для приема внутрь и растворы для приема внутрь в соответствии с ОФС «Извлекаемый объем».
Среднее значение объема содержимого 10 упаковок должно быть не менее 100%, и ни одна из упаковок не должна иметь объем менее 95% от номинального объема.
Если среднее значение объема содержимого 10 упаковок менее 100% от указанного на этикетке, но ни одна из упаковок не имеет объем менее 95% или среднее значение объема содержимого 10 упаковок составляет 100% и объем не более чем одной упаковки менее 95%, но не менее 90% от номинального объема, то выполняют испытание на 20 дополнительных упаковках.
Среднее значение объема содержимого 30 упаковок должно составлять не менее 100% от номинального объема, и объем не более чем одной из 30 упаковок может быть менее 95%, но не менее 90% от указанного на этикетке.
Доза и однородность дозирования. Испытание проводят для биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, в лекарственной форме капли для приема внутрь в соответствии с ОФС «Капли». Препарат считается выдержавшим испытание, если масса ни одной дозы не должна отклоняться более чем на 10% от средней массы. Суммарная масса 10 доз не должна отличаться более чем на 15% от номинальной массы 10 доз.
Микробиологическая чистота. Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии, в лекарственных формах: капли для приема внутрь, растворы для приема внутрь, таблетки для рассасывания должны выдерживать требования ОФС «Микробиологическая чистота».
Специфическая активность. Действующие вещества биологических лекарственных препаратов, полученных на основе градуальной технологии, обладают общим свойством — способностью оказывать непосредственное модифицирующее влияние на молекулу-мишень, изменять ее пространственную структуру и, вследствие этого, ее свойства и характер взаимодействия с комплементарными молекулами. В связи с этим для оценки специфической активности биологических лекарственных препаратов, полученных по градуальной технологии, используют метод, основанный на взаимодействии молекулы-мишени с комплементарными молекулами, (например, антиген-антительные взаимодействия или взаимодействия рецептор-мишень) — метод иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с ОФС «Метод иммуноферментного анализа».
Метод основан на оценке влияния действующего вещества биологического лекарственного препарата, полученного на основе градуальной технологии, на реакцию специфического взаимодействия соответствующего антитела со своим антигеном и последующим определением полученного окрашенного комплекса с помощью метода спектрофотометрии в видимой области. В ходе контроля качества величину этого влияния (активность) промышленных серий сравнивают с активностью стандартного образца — аттестованной соответствующим образом серией биологического лекарственного препарата, полученного на основе градуальной технологии. Для этого в лунки планшета, покрытого сорбированным антигеном, добавляют раствор испытуемого лекарственного препарата и раствор стандартного образца и инкубируют в подобранных условиях. Затем образцы удаляют из лунок и проводят стандартный непрямой метод ИФА, в котором в лунки добавляют антитела к соответствующему белку, далее вторичные видоспецифические антитела с ферментной меткой, субстрат-проявитель для фермента и стоп-раствор, позволяющие на основе регистрируемых автоматическим планшетным спектрофотометром значений оптической плотности и соответствующего программного обеспечения рассчитывать количество антител, связавшихся с антигеном. Испытуемый биологический лекарственный препарат, полученный на основе градуальной технологии, считается активным, если статистически значимые отличия между оптическими плотностями испытуемого и стандартного образцов не превышают 5% не менее чем по двум точкам сравнения (статистическая значимость отличий соответствует p <= 0,1).
Активность стандартного образца биологического лекарственного препарата оценивается методом ИФА относительно контрольных образцов. В качестве контрольных образцов используют:
- плацебо, приготовленное по аналогичной технологии производства биологического лекарственного препарата из раствора, но без действующего вещества, и
- неспецифический контрольный образец, приготовленный по аналогичной технологии производства биологического лекарственного препарата, но содержащим в качестве исходной фармацевтической субстанции антитела к другим белкам.
Статистически значимые отличия оптической плотности в лунках со стандартным образцом биологического лекарственного препарата от оптической плотности в лунках с контрольными образцами не менее чем на 5% не менее чем по двум точкам сравнения (статистическая значимость отличий соответствует p <= 0,1), свидетельствуют о том, что стандартный образец биологического лекарственного препарата изменяет количество образующихся в ИФА комплексов антиген-антитело, характеризующих его специфическую модифицирующую активность.
Специфическая модифицирующая активность измеряется в единицах модифицирующего действия (ЕМД). Расчет производят на основании подхода, использующегося для оценки коэффициента активности растворов, где отношение активности частицы (концентрация, которую имел бы компонент условного идеального раствора, обладающего теми же термодинамическими свойствами, что и данный реальный раствор) к ее равновесной концентрации называется коэффициентом активности. На основании производственных регламентов рассчитывают количество действующего вещества в лекарственной форме. Затем готовят раствор лекарственного препарата в испытуемой лекарственной форме и рассчитывают условную концентрацию действующего вещества в полученном растворе. Величину модифицирующего действия для одной таблетки или 1 мл биологического лекарственного препарата, полученного на основе градуальной технологии, в лекарственной форме раствор/капли для приема внутрь рассчитывают как активность, деленную на условную концентрацию действующего вещества в растворе.
Испытанию подвергают биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии, в различных лекарственных формах.
Хранение. В соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».