ОФС.1.1.0020.18. Общая фармакопейная статья. Стабильность биологических лекарственных средств

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том I»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Стабильность биологических лекарственных средств	ОФС. 1.1.0020.18 Вводится впервые

Настоящая общая фармакопейная статья устанавливает общие требования к исследованию стабильности биологических лекарственных средств (ОФС «Биологические лекарственные препараты») при определении срока годности, условий хранения, применения и транспортирования, при которых оцениваются возможные изменения значений показателей качества под влиянием факторов нестабильности.

Требования данной ОФС распространяются на биологические лекарственные средства (БЛС), а именно на иммунобиологические лекарственные препараты (ИЛП), биотехнологические лекарственные препараты (БтЛП), лекарственные препараты, полученные из крови, плазмы крови человека и животных (за исключением цельной крови). К БЛС в целом применимы требования ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств», однако они обладают целым рядом отличительных характеристик, которые необходимо учитывать при оценке их стабильности.

Требования данной ОФС не распространяются на антибиотики, аллергены, гепарины, витамины, цельную кровь или клеточные компоненты крови, генотерапевтические лекарственные препараты.

Основные термины и определения, используемые в настоящей статье, нашли отражение в ОФС «Стабильность лекарственных средств».

Биологическая фармацевтическая субстанция — фармацевтическая субстанция, произведенная с использованием биологического источника, которая должна быть охарактеризована с использованием физических, химических и биологических испытаний и качество которой определяется этими испытаниями в сочетании с контролем процессов ее производства.

Конечный балк биологической фармацевтической субстанции для хранения (конечный балк) — биологическая фармацевтическая субстанция, полученная в непрерывном цикле производства, используемая для приготовления готовой лекарственной формы и предназначенная для хранения.

Стабильность БЛС — способность БЛС сохранять физические, физико-химические, биохимические и иммунохимические, биологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах на протяжении срока годности.

Факторы нестабильности — совокупность внешних условий и физических и химических процессов, протекающих в БЛС вызывающих изменение значений показателей качества.

Долгосрочные испытания стабильности — испытания, проводимые в соответствии с заявленными в нормативной документации условиями хранения БЛС с целью установления или подтверждения срока годности.

Ускоренные испытания стабильности — исследования, направленные на увеличение скорости химической деградации/разложения, деструкции или физического изменения БЛС путем использования усложненных условий хранения, для оценки влияния кратковременных отступлений от заявленных условий хранения.

Стрессовые испытания — испытания стабильности в стресс-условиях, проводимые с целью исследования вынужденного процесса разложения или деструкции (установления продуктов и механизмов разложения) БЛС.

Опытно-промышленная серия — серия биологической фармацевтической субстанции или биологического лекарственного препарата, которая соответствует и воспроизводит промышленный способ производства.

Промышленная серия — серия биологической фармацевтической субстанции или биологического лекарственного препарата, произведенная промышленным способом с использованием производственного оборудования на производственной площадке, указанной в производственно-промышленном регламенте.

Промежуточный продукт (полупродукт) — получают в процессе производства, при этом он не является лекарственной субстанцией или лекарственным препаратом, однако его получение является критическим этапом производства БЛС. Для успешного завершения такого критического этапа перед продолжением технологического процесса следует установить количество промежуточного продукта и требования к нему (внутренние спецификации). К промежуточным продуктам могут относиться вещества, подвергаемые дальнейшей молекулярной модификации или сохраняемые на протяжении длительного периода времени перед дальнейшей переработкой.

Промышленный масштаб производства — производство с использованием промышленных мощностей, предназначенных для выпуска БЛС для реализации на рынке.

Опытно-промышленный масштаб производства — производство относительно небольшого количества лекарственной субстанции или лекарственного препарата, полностью соответствующее применяемому в промышленном масштабе. За исключением масштаба производства все применяемые технологические стадии (размножение микробов, клеток, сбор продукта, стадии очистки и т.д.) должны быть идентичными используемым в промышленном масштабе.

Характеристики аналитической методики, необходимые при оценке результатов исследования стабильности БЛС — прецизионность (повторяемость и воспроизводимость), установленные при валидации аналитической методики. Прецизионность — степень близости друг к другу независимых результатов испытаний, полученных в конкретных регламентированных условиях.

Продукт деструкции или деградации (разложения) — молекула, возникающая в результате изменений биологической фармацевтической субстанции (конечный балк) с течением времени. При исследованиях стабильности БЛС подобные изменения могут возникать в результате обработки или при хранении (например, деамидирование, окисление, агрегация, протеолиз) БЛС. Некоторые продукты деструкции/деградации БЛС могут проявлять биологическую активность.

Примесь — любой компонент лекарственной субстанции (конечный балк) или лекарственного препарата (готовой лекарственной формы в первичной упаковке), который не является лекарственной субстанцией или вспомогательным веществом.

Действующим веществом для БЛС являются живые и/или убитые бактерии, вирусы, анатоксины, а также антитела и антигены разного происхождения, протеины и/или полипептиды, гликопротеины, в том числе белки, полученные с помощью генной инженерии. В связи с белковой природой сохранение молекулярной структуры и, следовательно, биологической активности зависит от строгого соблюдения условий хранения. На качество и на срок годности БЛС большое воздействие оказывают изменение температуры, воздействие окислителей, света, ионного состава и др., оказывающие влияние на активность, чистоту, качество лекарственного средства. Например, белки в водных растворах подвержены:

• физическому воздействию (например, агрегации, осаждению и адсорбции и т.п.);
• химическому разложению (например, протеолизу, окислению и т.п.);
• воздействию среды на белки в первичной упаковке (поверхности как «воздух-жидкость» или «стекло-жидкость»);
• высокий негативный заряд поверхности стекла или гидрофобные силы пластикового контейнера могут вызывать усиленную агрегацию белка в растворе.

Предварительные данные, обосновывающие предполагаемый срок годности БЛС, должны быть обязательно получены в ходе долгосрочных испытаний (температура, влажность и т.д.).

Оценка стабильности БЛС может потребовать физико-химических, биохимических и иммунохимических методов для анализа молекулярной целостности и количественного определения продуктов разложения, входящих в программу изучения стабильности. Разработка надлежащей программы исследования долговременной стабильности является решающим фактором успешной разработки БЛП для выпуска в промышленном масштабе с постоянным обновлением первоначальных данных о стабильности.

Конечный балк биологической фармацевтической субстанции для хранения или «полуфабрикат» (если препарат производится в непрерывном цикле). В случае хранения конечного балка или полуфабриката, полученных до заключительных этапов производства БЛС, должны быть предоставлены данные о стабильности не менее 3 серий, условия производства и хранения которых применимы для промышленного масштаба. При хранении конечного балка или полуфабриката более 6 мес, данные о стабильности должны быть представлены как минимум в течение 6 мес, при хранении менее 6 месяцев минимальный объем данных по стабильности определяется в каждом случае отдельно.

Биологическая фармацевтическая субстанция. Испытания по изучению стабильности фармацевтической биологической субстанции должны проводиться на не менее трех первичных промышленных сериях или не менее трех первичных опытно-промышленных сериях. При этом опытно-промышленные серии субстанции должны быть произведены по единой технологической схеме, с использованием способа производства, моделирующего окончательный процесс, который будет использоваться при промышленном производстве. В процессе изучения стабильности субстанции должны храниться в контейнерах (первичной упаковке), которые полностью соответствуют таре, используемой в промышленном производстве. Использование контейнеров меньших размеров допускается, если они сделаны из того же материала и используют ту же систему контейнер/упаковка, что и предназначенные для полномасштабного промышленного производства.

Данные, полученные в ходе изучения стабильности опытно-промышленных серий фармацевтической биологической субстанции, могут быть использованы для установления срока годности, но при обязательном условии включения трех промышленных серий в программу долгосрочного изучения стабильности в дальнейшем. Качество серий субстанции, включенных в программу изучения стабильности, должно соответствовать качеству серии субстанции, использованной при производстве серии БЛП, применяемой в доклинических и клинических исследованиях, и требованиям, предъявляемым к промышленным сериям субстанции.

При условии хранения субстанции в течение некоторого времени до производства готовых БЛС необходимо провести изучение стабильности как минимум на трех промышленных сериях на протяжении 6 месяцев. Для субстанции с меньшими предполагаемыми сроками хранения длительность периода, за который предоставляются данные по изучению стабильности, определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Следует учитывать, что верхний (крайний) предел срока хранения субстанции целесообразно подтверждать данными долгосрочных испытаний стабильности трех серий лекарственного препарата, произведенного из серии субстанции на конце срока годности.

Промежуточные продукты. При производстве БЛС (субстанций) большое значение имеет контроль качества промежуточных продуктов. Производитель должен их идентифицировать и установить собственные критические параметры технологического процесса, которые должны соблюдаться и гарантировать стабильность получаемых промежуточных продуктов. Обычно эти исследования проводятся при масштабировании производства, но производитель должен подтвердить возможность экстраполяции полученных результатов на промышленный масштаб.

Биологический лекарственный препарат. Испытания по изучению стабильности БЛП должны проводиться не менее чем на трех промышленных сериях в первичной упаковке, соответствующей той, которая будет производиться в промышленном масштабе в долгосрочных испытаниях на весь заявленный срок годности. По возможности серии БЛП, отобранные для изучения стабильности, должны быть произведены из разных серий фармацевтической субстанции или конечного балка или «полуфабриката» (если препарат производится в непрерывном цикле). Качество серий БЛП, включенных в программу изучения стабильности, должно соответствовать качеству серий, используемых в доклинических исследованиях и клинических испытаниях. Результаты, полученные в ходе изучения стабильности опытно-промышленных серий БЛП, могут быть использованы, но только при условии включения трех промышленных серий в программу долгосрочного изучения стабильности с обязательным предоставлением в регуляторный орган полученных результатов.

При заявленном сроке хранения более 6 месяцев возможно проведение изучения стабильности как минимум на протяжении 6 месяцев. Для БЛП с меньшими предполагаемыми сроками хранения длительность периода, за который предоставляются данные по изучению стабильности, определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Поскольку срок годности БЛП устанавливают на основании фактических долгосрочных исследований, проведенных в реальном времени и в реальных условиях хранения регистрационное досье следует непрерывно обновлять актуализированными данными по стабильности.

В случае, если для установления срока годности использовались данные, полученные для опытно-промышленных серий, а впоследствии было обнаружено, что препарат, произведенный в промышленном масштабе, не выдерживает спецификации на долгосрочную стабильность, составленную по результатам хранения опытно-промышленных серий (т.е. информация по стабильности не подтвердилась), или что промышленные серии не аналогичны сериям, использовавшимся при доклинических исследованиях и клинических испытаниях, производитель обязан уведомить соответствующий регуляторный орган и определить программу дальнейших действий по устранению несоответствий.

Отбор образцов. В случае если серии БЛС различаются по номинальному объему (например, 1 мл, 2 мл или 10 мл), количеству ЕД (например, 10, 20 и 50 ЕД) или массе (например, 1 мг, 2 мг или 5 мг), образцы для включения в программу оценки стабильности могут быть выбраны на основе матричной системы и/или по методике крайних вариантов (брекетинга) согласно ОФС «Стабильность лекарственных средств».

Построение матриц, т.е., статистический план исследования стабильности, в ходе которого различные образцы исследуют в различных комбинациях факторов, следует применять только при предоставлении надлежащей документации, подтверждающей, что стабильность изучавшихся образцов соответствует стабильности всех образцов. Различия образцов одного и того же лекарственного препарата следует рассматривать как, например, различия в сериях препарата, дозировке, количестве препарата в упаковке и в ряде случаев как различия контейнеров/систем упаковки. Построение матриц нельзя применять к образцам, различия которых могут повлиять на стабильность, например, имеющим разные дозировки и упакованные в разные контейнеры/системы упаковки, когда невозможно доказать, что продукты одинаково выдержат установленные условия хранения.

Если одинаковая дозировка и упаковка используются для трех или более объемов наполнения, производитель может выбрать для оценки в программе стабильности только контейнеры с наименьшим и наибольшим объемами (методика крайних вариантов — брекетинг). Дизайн протокола с брекетингом предполагает, что стабильность наибольшего и наименьшего образцов отражает соответствующие показатели для промежуточных вариантов (при этом срок годности устанавливают по наименьшему выявленному сроку годности). В ряде случаев могут потребоваться дополнительные сведения, доказывающие, что полученные при брекетинге данные можно экстраполировать на все образцы.

При разработке Программы исследования и Протокола стабильности, следует учитывать возможность установления всех изменений в подлинности, чистоте и активности БЛС. Исследования биологической активности (если их проведение возможно) являются также частью основных исследований стабильности. Потребность включения тех или иных тестов зависит от конкретного БЛС и лекарственной формы. Для оценки стабильности БЛС могут потребоваться сложные аналитические методики. Все аналитические методики, на основании которых получены результаты изучения стабильности, должны быть валидированы.

Программа исследования стабильности содержит последовательный план проведения исследований изучения способности БЛС сохранять свое соответствие спецификации, гарантирующее качество в течение изучаемого срока при заданных условиях хранения. В программе указываются цель и план исследований стабильности, соответствующие физико-химические, биохимические и иммунохимические методы анализа активных веществ, а также количественный анализ продуктов деструкции/деградации (если чистота и молекулярные характеристики изучаемого продукта позволяют использовать эти методики). В отчете о работе по программе исследования стабильности указывается весь период до истечения срока годности БЛС и содержатся, в частности, следующие данные: цель исследования, наименование БЛС, номер(а) серии(й) для различных дозировок и разных размеров серий (где применимо); цикл производства БЛС, состав БЛС, условия испытаний, периодичность испытаний (точки контроля во времени); описание условий хранения; данные о физических, химических, микробиологических и биологических методах испытаний и другие необходимые показатели, специфические для данного лекарственного препарата; критерии приемлемости; ссылки на методы испытаний; описание вида упаковки.

Протокол исследования стабильности должен содержать подробную оценку стабильности БЛС, устанавливающей условия хранения и срок годности БЛС. Протокол включает четко сформулированные спецификации и периоды между испытаниями, необходимую информацию, демонстрирующую стабильность БЛС, в течение всего предлагаемого срока годности. К протоколу прикладываются таблицы, в которых указываются наименование БЛС, производитель, номера серий, дата анализа, условия хранения, температура, упаковка. Кроме того приводятся фактические результаты анализа образцов не менее трех серий, полученные предприятием-изготовителем с применением методов контроля (согласно проекту нормативной документации), выдержанных в предписанных условиях определенное время, подтверждающие условия хранения и установленный срок годности.

Примечание: В таблице не должно быть общих выражений, как например, «выдерживают», «соответствует» (кроме раздела «Подлинность») — параметры должны соответствовать указанным в нормативной документации и содержать фактические данные.

Частота анализов. В связи с тем, что срок годности БЛС может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет, длительность исследований стабильности и частота анализов также варьируют:

• если предложенный срок годности не превышает 1 года, исследования стабильности в реальном времени следует проводить в течение первых 3 месяцев ежемесячно, а в оставшийся период — с трехмесячными интервалами;
• если предложенный срок годности больше 1 года, исследования следует проводить каждые 3 месяца в течение первого года хранения, каждые 6 месяцев в течение второго года и далее ежегодно.

Несмотря на ряд исключений срок годности уже существующих препаратов и препаратов, которые могут быть получены в будущем, находится в диапазоне от 0,5 до 4 лет. Указанные временные интервалы применяют при оценке стабильности БЛС до его утверждения или регистрации, тогда как после утверждения или регистрации, когда уже будут получены данные, свидетельствующие о его адекватной стабильности, можно использовать сокращенный объем испытаний стабильности. Если согласно полученным данным стабильность препарата не нарушается, заявителю рекомендуется подать на рассмотрение протокол исключения отдельных этапов анализа (например, исследования через 9 месяцев) в долгосрочных исследованиях, проводимых после регистрации.

На протяжении всего предлагаемого срока годности препарат должен соответствовать своим спецификациям в заданных пределах, однако БЛС в процессе хранения могут утрачивать активность, претерпевать физико-химические изменения или подвергаться деградации. Для каждого типа или группы БЛС максимальные допустимые потери активности, пороговые (предельно допустимые) значения физико-химических изменений/деградации за предлагаемый срок годности подлежат рассмотрению отдельно для каждого препарата. Эти спецификации и заданные пределы должны быть разработаны с учетом всех имеющихся данных с использованием рекомендуемых статистических методов. Применение различных спецификаций для выпуска и на момент истечения срока годности должно быть обосновано достаточным объемом данных, свидетельствующих о том, что возможность клинического применения БЛП в течение этих сроков не изменяется.

Методы определения специфической (биологической) активности, где применяются, являются частью основных исследований стабильности. Действие БЛС, как правило, связано с проявлением биологической активности, исследования специфической/биологической активности должны стать частью изучения стабильности, т.к. биологическая активность представляет собой специфичную способность БЛС оказывать предполагаемое действие, приводящее к достижению ожидаемого эффекта. Определение активности основано на измерении определенного свойства действующего вещества при помощи подходящего количественного метода. Активность биологических препаратов, протестированную в различных лабораториях, можно достоверно сравнить, в случае если полученные значения выражены относительно соответствующего стандартного образца.

Исследование активности следует проводить с интервалами, заданными в протоколе изучения стабильности. Полученные результаты необходимо представить в виде единиц биологической активности, по возможности откалиброванных относительно стандартных образцов. При отсутствии национальных или международных стандартных образцов результаты анализа могут быть представлены в виде разработанных заявителем единиц, полученных на стандартном образце предприятия с изученными в установленном порядке характеристиками.

Активность некоторых БЛП зависит от конъюгации активного вещества(в)/компонента(в) со вторым компонентом или связывания с вспомогательным веществом. Диссоциация (высвобождение) активного компонента(ов) из такого комплекса должна изучаться в реальном времени и температурах (включая условия, встречающиеся в процессе транспортировки). Оценка стабильности таких препаратов по активности может быть затруднена, поскольку, в некоторых случаях испытания in vitro биологической активности и физико-химических характеристик неосуществимы или дают неточные результаты. Для нивелирования погрешностей при исследованиях in vitro необходимо разработать надлежащую стратегию (например, испытание препарата до конъюгации/связывания или адсорбции, оценка высвобождения активного вещества из комплекса со вторым компонентом, количественное определение, основанное на тестах in vivo), или использовать/разработать методику испытания в качестве замены.

Ввиду воздействия таких процессов, как дегликозилирование, дезамидирование или других, для оценки чистоты БЛС используют, как правило, не один, а несколько методов, а полученное значение, характеризующее чистоту, зависит от метода ее определения. При испытании на стабильность определение чистоты БЛС следует сосредоточить на методах определения продуктов деградации/распада. Степень чистоты так же, как и индивидуальные и суммарные количества продуктов распада БЛС, включенные в исследования стабильности, следует оформлять документально всякий раз, когда это возможно. Пороговые значения допустимой деструкции/деградации/распада активного вещества устанавливают на основании результатов анализа серий фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, изучаемых (изученных) в доклинических и клинических исследованиях. При этом следует учитывать, что деградация БЛС на разных этапах длительного хранения может быть обусловлена различными факторами.

Применение адекватных физико-химических, биохимических и иммунохимических аналитических методов позволяет подробно охарактеризовать БЛС (молекулярный размер, заряд, гидрофобность и т.п.) и точно установить изменения, связанные с разложением, обусловленным деамидированием, окислением, сульфоокислением, агрегированием или фрагментацией в процессе хранения. К таким методам относят электрофоретические (электрофорез в полиакриламидном геле с SDS, иммуноэлектрофорез, Вестерн-блоттинг, изоэлектрическое фокусирование), хроматографические (эксклюзионная, обращенно-фазная, ионообменная или аффинная высокоэффективная хроматография). В тех случаях, когда в процессе длительных, ускоренных и/или стрессовых исследованиях стабильности обнаруживают значительные качественные или количественные изменения, свидетельствующие об образовании продуктов распада, следует указать на возможность опасности, и на необходимость охарактеризовать и количественно определить продукты распада в рамках программы длительного исследования стабильности. Должны быть предложены и обоснованы допустимые пределы с учетом уровней, наблюдаемых в материале, использованном в доклинических и клинических исследованиях.

Для субстанций, которые не могут быть охарактеризованы надлежащим образом или препаратов, для которых точный анализ чистоты не может быть осуществлен с помощью стандартных методов, заявитель должен предложить и обосновать альтернативные процедуры тестирования.

Для БЛП, в потребительской упаковке необходимо провести исследования и представить отчет по показателям, не являющимся специфическими только БЛП:

• внешний вид продукта (цветность и степень мутности для растворов или суспензий);
• цветность;
• однородность и время восстановления для лиофилизатов и порошков;
• наличие видимых частиц в готовых растворах или после растворения порошков или лиофилизатов;
• pH;
• содержание влаги в порошках, таблетках и лиофилизатах;
• испытание на стерильность, микробиологическую чистоту или альтернативные исследования (например, оценка целостности контейнера/системы упаковки) — следует проводить как минимум дважды: в начале и в конце заявляемого срока годности.

Стабилизаторы, консерванты или другие вспомогательные вещества также могут подвергаться деградации/разложению в течение срока хранения лекарственного препарата. Если по результатам предварительных исследований стабильности обнаружены какие-либо признаки изменения или деградации таких материалов, неблагоприятно влияющие на качество лекарственного препарата, их также необходимо отслеживать в программе оценки стабильности.

Контейнер/система упаковки потенциально способны неблагоприятно повлиять на продукт, поэтому необходимо проводить тщательное исследование их пригодности.

При исследовании стабильности в реальном времени/реальном температурном режиме, условия хранения могут быть ограничены диапазоном температур, например, «от 2 до 8 °C» или «минус 20 °C», которые предлагаются для хранения БЛП или БЛС.

БЛС обычно производятся в контейнерах с защитой от влажности. Если возможно подтвердить способность предлагаемых контейнеров (и условий хранения) обеспечить достаточную защиту субстанции или препарата от высокой и низкой влажности, испытания стабильности при различной относительной влажности допускается не проводить. Если такие контейнеры не используются, то необходимо проведение соответствующих испытаний стабильности согласно требования ОФС «Стабильность лекарственных средств».

Срок годности БЛС должен быть установлен на основе данных, полученных в реальном времени при реальном температурном режиме. Применение ускоренного старения и в стрессовых условиях среды исследования методами «ускоренного старения» и «в стрессовых условиях среды» для БЛС полезно проводить, поскольку полученные сведения могут быть использованы в дальнейшем:

• при внесении изменений в технологический процесс производства БЛП, в состав, увеличение масштабов выпуска, упаковки (сравнение «профиля распада» и подтверждение отсутствия различий в профилях примесей БЛС, выпущенного «до» и «после» внесения изменений процесс);
• для программы изучения стабильности или при формировании информации, которая может помочь объяснить профиль продуктов разложения субстанции или препарата;
• подбор показателей качества, которые могут служить наилучшими индикаторами стабильности продукта;
• при определении негативного влияния случайного воздействия условий окружающей среды (например, во время транспортировки);
• оценка влияния системы контейнер-укупорка на стабильность БЛС.

Исследования с воздействием на лекарственную субстанцию и лекарственный препарат экстремальных условий среды могут помочь выявить характер деструкции/разложения продукта. В рамках предлагаемых условий хранения следует проводить мониторинг таких изменений. Условия проведения исследований необходимо тщательно выбирать для каждого БЛС отдельно (ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств»).

Испытания фотостабильности проводят согласно ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств».

Стабильность лиофилизированных БЛП после восстановления должна быть продемонстрирована для условий хранения и максимального срока хранения, указанных на контейнерах/вторичных упаковках и/или в инструкции по медицинскому применению препарата согласно требованиям ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств». Маркировка должна соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Качество БЛС может изменяться в результате взаимодействия между готовой лекарственной формой лекарственного препарата и контейнером/системой укупорки. Если для жидких продуктов невозможно исключить такое взаимодействие (например, для препаратов во флаконах), исследование стабильности продукта нужно проводить на образцах, хранящихся в перевернутом или горизонтальном положении (т.е. при контакте с пробкой), а также в вертикальном положении (норма) для определения воздействия системы укупорки на качество продукта. Необходимо предоставить данные о воздействии на продукт всех вариантов контейнеров/систем укупорки, предназначенных для реализации исследуемого продукта на рынке.

Кроме стандартных данных, необходимых для обычной ампулы для однократного применения, заявитель должен продемонстрировать, что система укупорки лекарственных средств для многократного применения устойчива к повторному открыванию/закрыванию. При этом следует показать, что препарат в полном объеме сохраняет свою активность, чистоту и качество на протяжении наибольшего периода, указанного на контейнерах, вторичных упаковках и/или в инструкции по медицинскому применению препарата. Упаковка и маркировка должны соответствовать требованиям ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств», ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Для фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов рекомендуется четко установленная температура хранения. Следует указать конкретные рекомендации по режиму хранения, особенно для субстанций и лекарственных препаратов, которые нельзя замораживать. Эти условия должны быть указаны на контейнерах, упаковках и в инструкции по медицинскому применению препарата. При необходимости указывают также рекомендации по защите от прямых солнечных лучей или влажности окружающей среды при хранении. Такая маркировка должна соответствовать требованиям ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» и ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств».

---