ФС.3.5.0015. Фармакопейная статья. L-метионин ([11C]метил), раствор для инъекций

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.3.5.0015Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 № 188)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 15.04.2025. В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2025 № 188 данный документ введен в действие с 30.04.2025.

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ФС.3.5.0015

L-МЕТИОНИН ([11C]МЕТИЛ), РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

L-Methionini ([11C]methyl) solutio pro injectionibus

L-Methionine ([11C]methyl) injection

Вводится впервые


11C1C4H11NO2S	Mr 148,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Стерильный раствор (2S)-2-амино-4-([11C]метилсульфанил)бутановой кислоты.

Содержание:

углерод-11: от 90% до 110% от заявленной активности углерода-11 на дату и время, указанные на этикетке;
метионин не более 2 мг в максимальной рекомендуемой дозе (максимальном рекомендуемом объеме) в миллилитрах.

ПРОИЗВОДСТВО

Углерод-11 получают из газообразной мишени облучением азота протонами. В зависимости от добавления следовых количеств кислорода или небольших количеств водорода его получают в виде [11C]диоксида углерода или [11C]метана, соответственно.

СВОЙСТВА

Описание. Прозрачная, бесцветная жидкость.

Период полураспада и характеристики углерода-11 (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»).

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

А. Гамма-спектрометрия (ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности»). На гамма-спектре испытуемого образца основные пики гамма-излучения должны соответствовать значению энергии 0,511 МэВ, допускается наличие суммарного пика в зависимости от геометрических условий измерения с энергией 1,022 МэВ.

Б. Приблизительное значение периода полураспада (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты») От 18,3 мин до 22,4 мин.

В. Жидкостная хроматография (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Используют хроматограммы, полученные в испытании на радиохимическую чистоту (см. раздел Испытания). На радиохроматограмме испытуемого раствора время удерживания основного пика должно совпадать со временем удерживания основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б).

ИСПЫТАНИЯ

pH (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). От 4,5 до 8,5.

Нерадиоактивные вещества и родственные примеси

Примесь A, примесь B и метионин. Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения (а). 0,6 мг L-гомоцистеина тиолактона гидрохлорида и 2 мг DL-гомоцистеина (рацемическая форма примеси B) и 2 мг DL-метионина растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до объема V, где V — максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах.

Раствор сравнения (б). 2,0 мг L-метионина растворяют в том же растворителе что и испытуемый раствор и доводят объем раствора тем же растворителем до 10,0 мл.

Примечание

Примесь A (L-гомоцистеина тиолактон): (3S)-3-аминотиолан-2-он.

Примесь B (L-гомоцистеин): (2S)-2-амино-4-сульфанилбутановая кислота.

Условия хроматографирования:

колонка: длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм; заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии с размером частиц 5 мкм, удельной площадью поверхности 220 м2/г, размером пор 8 нм и содержанием углерода 6,2%;
температура колонки: 25 °C;
подвижная фаза: раствор 1,4 г/л калия дигидрофосфата;
скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;
детектор: спектрофотометрический, длина волны 225 нм, соединенный с детектором для определения радиоактивности;
инжектор: петлевой;
объем вводимой пробы: 20 мкл;
время хроматографирования: 10 мин.

Время удерживания метионина составляет около 2,6 мин.

Относительное удерживание пиков: примесь B — около 0,8, примесь A — около 2,7.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (а)):

разрешение: не менее 2,5 между пиками примеси B и метионина.

Пределы содержания примесей (хроматограмма, полученная с помощью спектрофотометрического детектора):

примесь A: не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,6 мг/V);
примесь B: не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (2 мг/V);
метионин: не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (2 мг/V).

Остаточные органические растворители (ОФС «Остаточные органические растворители»).

Стерильность (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Бактериальные эндотоксины (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). Менее 175/V МЕ/мл, где V — максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

РАДИОНУКЛИДНАЯ ЧИСТОТА

Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Углерод-11. Гамма-спектрометрия (ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности»). Не менее 99% от общей активности.

Требование: на гамма-спектре испытуемого раствора пики гамма-излучения с энергией, отличной от 0,511 МэВ или 1,022 МэВ, должны быть не более 1% от общей активности.

РАДИОХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА

L-Метионин ([11C]метил) и примесь E. Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»), в условиях, описанных в разделе Испытания «Примесь A, примесь B и метионин», со следующими изменениями.

Вводимая проба: испытуемый раствор и раствор сравнения (б).

Пределы содержания примесей (хроматограмма, полученная с помощью детектора радиоактивности):

сумма L-Метионин ([11C]метил) и примесь E: не менее 95% от общей активности обусловленной углеродом-11;
на хроматограмме могут присутствовать другие пики, соответствующие примесям C, D и F.

Примечание

Примесь C (DL-[метил-11C]метионин S,S-диоксид): (2RS)-2-амино-4-([11C]метансульфонил) бутановая кислота.

Примесь D (DL-[метил-11C]метионин S-диоксид): смесь (2RS)-2-амино-4-[(R)-[11C]метансульфинил]бутановой кислоты и (2RS)-2-амино-4-[(S)-[11C]метансульфинил]бутановой кислоты.

Примесь E (D-[метил-11C]метионин): (2R)-2-амино-4-([11C]метилсульфанил)бутановая кислота.

Примесь F: [11C]метанол.

ЭНАНТИОМЕРНАЯ ЧИСТОТА

Примесь E. Метод ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения (а). 2 мг L-метионина растворяют в воде P и доводят объем раствора тем же растворителем до 10 мл.

Раствор сравнения (б). 4 мг DL-метионина растворяют в воде P и доводят объем раствора тем же растворителем до 10 мл.

Условия хроматографирования:

ТСХ-пластинка со слоем силикагеля октадецилсилильного для разделения энантиомеров P;
подвижная фаза: метанол P — вода P (50:50 об/об);
объем нанесения пробы: 2 — 10 мкл;
пробег фронта подвижной фазы: не менее 8 см от линии старта;
высушивание: на воздухе в течение 5 мин;
обработка зон абсорбции: опрыскивают раствором 2 г/л нингидрина P в этаноле P при нагревании до 60 °C в течение 10 мин;
детектирование: детектор, подходящий для установления распределения активности.

Требование: на полученной радиохроматограмме факторы удерживания (Rf): примесь E — около 0,51; L-Метионин ([11C]метил) — около 0,58.

Пригодность хроматографической системы:

на хроматограмме раствора сравнения (б) должны обнаруживаться два четко разделенных пятна.

Пределы содержания примесей:

сумма L-Метионина ([11C]метил) и примеси E: не менее 95,0% от общей активности обусловленной углеродом-11;
примесь E: не более 10,0% от общей активности обусловленной углеродом-11.

Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

АКТИВНОСТЬ

Определение проводят в соответствии с ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности» с помощью калиброванного прибора.

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты».

МАРКИРОВКА

На этикетке помимо данных в соответствии с ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты» указывают максимальную рекомендуемую дозу в миллилитрах.