ФС.3.1.0134.22. Фармакопейная статья. Децитабин, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат децитабин, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лиофилизаты», ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 95,0% и не более 105,0% от заявленного количества децитабина C8H12N4O4.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Лиофилизаты».
1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика децитабина на хроматограмме раствора стандартного образца децитабина (А) (раздел «Количественное определение»).
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 300 нм должен иметь максимум при 245 нм.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают навеску препарата, соответствующую 50 мг децитабина, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. Полученную суспензию центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 мин. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного супернатанта и доводят объем раствора метанолом до метки.
Время растворения. Не более 3 мин (ОФС «Время растворения»). К содержимому флакона прибавляют указанное в прилагаемой инструкции по медицинскому применению препарата количество растворителя и непрерывно встряхивают до полного растворения. Визуально определяют время, за которое произошло полное растворение содержимого флакона.
Прозрачность раствора. Испытуемый раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Испытуемый раствор. Навеску препарата, соответствующую 50 мг децитабина, растворяют в 10 мл воды для инъекций, переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора натрия хлорида раствором 0,9% до метки.
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 6,7 до 7,3 (раствор препарата, полученный в испытании «Время растворения», ОФС «Ионометрия», метод 3).
Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 4,08 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение pH до 6,80 +/- 0,05 натрия гидроксида раствором 4 М, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. С помощью метанола количественно переносят содержимое пяти флаконов в подходящую мерную колбу для получения раствора с концентрацией децитабина около 0,5 мг/мл, доводят объем раствора метанолом до метки, перемешивают и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 мин.
Раствор стандартного образца децитабина (А). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 10 мг (точная навеска) стандартного образца децитабина, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор стандартного образца децитабина (Б). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца децитабина (А) и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг стандартного образца децитабина и 40 мг 2'-деоксиуридина, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора стандартного образца децитабина (Б) и доводят объем раствора метанолом до метки.
Примесь 1: 4-амино-1-(2-дезокси- \alpha -D-эритро-пентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он.
Примесь 2: 1-(диаминометилиден)-3-(2-дезокси- \alpha -D-эритро-пентопиранозил)мочевина.
Примесь 3: 1-(диаминометилиден)-3-(2-дезокси- \alpha -D-эритро-пентофуранозил)мочевина.
Примесь 4: 1-(диаминометилиден)-3-(2-дезокси- \beta -D-эритро-пентопиранозил)мочевина.
Примесь 5: 1-(диаминометилиден)-3-(2-дезокси- \beta -D-эритро-пентофуранозил)мочевина.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца децитабина (Б) и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Децитабин — 1 (около 10 мин); примесь 2 — около 0,26; примесь 3 — около 0,3; примесь 4 — около 0,4; примесь 5 — около 0,61; примесь 1 — около 0,74; 2-дезоксиуридин — около 1,55.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика децитабина должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками децитабина и '2-дезоксиуридина должно быть не менее 5,0.
На хроматограмме раствора стандартного образца децитабина (Б) относительное стандартное отклонение площади пика децитабина должно быть не более 5,0% (6 введений).
Содержание любой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot V_{1} \cdot P \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot L \cdot 5 \cdot 20 \cdot 25 \cdot 20} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot V_{1}}{S_{0} \cdot L \cdot 50000} ,
где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси на хроматограмме раствора стандартного образца децитабина (Б);
V1 — объем мерной колбы, взятой для приготовления испытуемого раствора, мл;
a0 — навеска стандартного образца децитабина, мг;
P — содержание децитабина в стандартном образце децитабина, %;
L — заявленное количество децитабина в одном флаконе, мг.
Допустимое содержание примесей:
- примесь 3 — не более 1,5%;
- примесь 4 — не более 1,0%;
- примесь 1, 2, 5 — не более 0,5% каждая;
- любая другая примесь — не более 0,20%;
- сумма примесей — не более 3,0%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 2,0% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют точную навеску содержимого флакона и, в качестве растворителя, 2,5 мл 0,25% раствора натрия ацетата тригидрата в метаноле.
Однородность дозирования. В соответствии с ОФС «Однородность дозирования».
Бактериальные эндотоксины. Не более 5 ЕЭ на 1 мг децитабина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».
Хроматографируют раствор стандартного образца децитабина (А) и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца децитабина (А) относительное стандартное отклонение площади пика децитабина должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание децитабина C8H12N4O4 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot V_{1} \cdot P}{S_{0} \cdot L \cdot 5 \cdot 20} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot V_{1} \cdot P}{S_{0} \cdot L \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика децитабина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика децитабина на хроматограмме раствора стандартного образца децитабина (А);
V1 — объем мерной колбы, взятой для приготовления испытуемого раствора, мл;
a0 — навеска стандартного образца децитабина, мг;
P — содержание децитабина в стандартном образце децитабина, %;
L — заявленное количество децитабина в одном флаконе, мг.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».