ФС.3.1.0132.22. Фармакопейная статья. Дексмедетомидина гидрохлорид, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Дексмедетомидин, концентрат для приготовления раствора для инфузий
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат дексмедетомидина гидрохлорид, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.
Содержит дексмедетомидина гидрохлорида в количестве эквивалентном не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества дексмедетомидина C13H16N2.
Описание. Прозрачная бесцветная жидкость.
1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дексмедетомидина на хроматограмме раствора стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида (раздел «Родственные примеси»).
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. При необходимости препарат разводят натрия хлорида раствором 0,9% до ожидаемой концентрации дексмедетомидина около 0,1 мг/мл.
Раствор стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около 23,6 мг (точная навеска) стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида, растворяют в натрия хлорида растворе 0,9% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области от 240 до 400 нм должен соответствовать спектру раствора стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида и иметь максимум при 263 нм.
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Цветность. Препарат должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
pH. От 4,5 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы, содержащие дексмедетомидина гидрохлорида используют свежеприготовленными.
Раствор натрия дигидрофосфата дигидрата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 16,0 г натрия дигидрофосфата дигидрата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Буферный раствор. Растворяют 0,89 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды и доводят значение pH раствором натрия дигидрофосфата дигидрата до pH 7,00 +/- 0,05. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор — метанол 400:600.
Испытуемый раствор. При необходимости препарат разводят ПФ до ожидаемой концентрации дексмедетомидина около 0,1 мг/мл.
Раствор стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 6 мг (точная навеска) стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида, прибавляют 40 мл ПФ, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 12,5 мг стандартного образца бутилпарагидроксибензоата, растворяют в 5 мл метанола и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 9,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора раствором стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дексмедетомидина должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками дексмедетомидина и бутилпарагидроксибензоата должно быть не менее 1,5.
На хроматограмме раствора стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида:
- фактор асимметрии пика (AS) дексмедетомидина должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика дексмедетомидина должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дексмедетомидина, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.
Содержание любой другой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 5 \cdot 5 \cdot F \cdot 200,28}{S_{0} \cdot L \cdot 50 \cdot 50 \cdot 100 \cdot 236,74} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 0,0001 \cdot 200,28}{S_{0} \cdot L \cdot 236,74} ,
где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика дексмедетомидина на хроматограмме раствора сравнения;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
a0 — навеска стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида, мг;
P — содержание дексмедетомидина гидрохлорида в стандартном образце дексмедетомидина гидрохлорида, %;
L — заявленное количество дексмедетомидина в препарате, мг/мл;
200,28 — молекулярная масса дексмедетомидина;
236,74 — молекулярная масса дексмедетомидина гидрохлорида.
Допустимое содержание примесей:
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади дексмедетомидина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (не более 0,05%).
Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы, содержащие дексмедетомидин и его примеси, используют свежеприготовленными.
Раствор динатрия гидрофосфата дигидрата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,34 г динатрия гидрофосфата дигидрата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 4,08 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 2000 мл помещают 1000 мл раствора динатрия гидрофосфата дигидрата, прибавляют, около 700 мл, раствора калия дигидрофосфата до значения pH 7,00 +/- 0,05 и перемешивают.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 175:825.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают объем препарата, соответствующий 0,5 мг дексмедетомидина, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца левомедетомидина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 5 мг (точная навеска) стандартного образца левомедетомидина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Растворитель. Ацетонитрил — вода 20:80.
Раствор стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 12 мг (точная навеска) стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл раствора стандартного образца левомедетомидина гидрохлорида доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца левомедетомидина гидрохлорида, и 5,0 мл раствора стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Дексмедетомидин — 1; левомедетомидин — около 0,65.
Пригодность хроматографической системы.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика левомедетомидина должно быть не менее 10,0.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками левомедетомидина и дексмедетомидина должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) левомедетомидина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика левомедетомидина должно быть не более 5,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику левомедетомидина, должна составлять не менее 1800 теоретических тарелок.
Содержание левомедетомидина гидрохлорида в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot P \cdot 0,5}{S_{0} \cdot V_{1} \cdot 50 \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 0,001}{S_{0} \cdot V_{1}} ,
где S1 — площадь пика левомедетомидина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика левомедетомидина на хроматограмме раствора сравнения;
V1 — объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
a0 — навеска стандартного образца левомедетомидина гидрохлорида, мг;
P — содержание левомедетомидина гидрохлорида в стандартном образце левомедетомидина гидрохлорида, %.
Допустимое содержание примесей:
Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).
Бактериальные эндотоксины. Не более 357 ЕЭ на 1 мл препарата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
| Время хроматографирования | 2-кратное от времени удерживания пика дексмедетомидина. |
|---|
Хроматографируют раствор стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида и испытуемый раствор.
Содержание дексмедетомидина C13H16N2 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 200,28}{S_{0} \cdot 50 \cdot L \cdot 236,74} ,
где S1 — площадь пика дексмедетомидина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика дексмедетомидина на хроматограмме раствора стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
a0 — навеска стандартного образца дексмедетомидина гидрохлорида, мг;
P — содержание дексмедетомидина гидрохлорида в стандартном образце дексмедетомидина гидрохлорида, %;
L — заявленное количество дексмедетомидина в препарате, мг/мл;
200,28 — молекулярная масса дексмедетомидина;
236,74 — молекулярная масса дексмедетомидина гидрохлорида.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».