ФС.3.1.0128.22. Фармакопейная статья. Гранисетрона гидрохлорид, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Гранисетрон, концентрат для приготовления раствора для инфузий
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат гранисетрона гидрохлорид, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.
Содержит гранисетрона гидрохлорида в количестве эквивалентном не менее 95,0% и не более 105,0% от заявленного количества гранисетрона C18H24N4O.
Описание. Прозрачная бесцветная жидкость
1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).
2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиак водный — вода — этанол — метиленхлорид 2:5:40:60.
Испытуемый раствор. При необходимости препарат разводят водой до концентрации гранисетрона около 1,0 мг/мл.
Раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 11,2 мг стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, высушивают до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.
Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, интенсивности поглощения и величине должна соответствовать зоне адсорбции гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида.
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Цветность. Препарат должен бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
pH. От 5,0 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы защищают от воздействия света.
Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 1,6 мл фосфорной кислоты концентрированной в 800 мл воды, прибавляют 200 мл ацетонитрила и перемешивают. К полученному раствору прибавляют 1 мл гексиламина, перемешивают и доводят pH свежеприготовленным триэтиламином (около 4 мл) до 7,50 +/- 0,05.
Испытуемый раствор. При необходимости препарат разводят ПФ до ожидаемой концентрации гранисетрона около 1,0 мг/мл.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. Растворяют содержимое флакона стандартного образца примеси A в 1,0 мл ПФ.
Раствор стандартного образца примеси B. Растворяют содержимое флакона стандартного образца примеси B в 1,0 мл ПФ.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В прозрачную пробирку помещают 2,0 мл испытуемого раствора, выдерживают в течение 4 ч при прямом солнечном свете или 16 ч при УФ-свете. Раствор содержит примесь C, полученную путем частичной деградации гранисетрона.
В процессе деградации должно образоваться не менее 0,3% примеси C. Степень деградации гранисетрона контролируется по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы по величине соответствующего пика. Если в полученном растворе содержание примеси C менее 0,3%, то раствор повторно выдерживают при солнечном свете или под УФ-лампой до достижения необходимого значения.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.
Примесь A: 2-метил-N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2H-индазол-3-карбоксамид, CAS 127472-42-8.
Примесь B: N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1H-индазол-3-карбоксамид, CAS 107007-95-4.
Примесь C: N-[(1R,3r,5S)]-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-метил-1H-индазол-3-карбоксамид, CAS 160177-67-3.
Примесь D: 1-метил-1H-индазол-3-карбоновая кислота, CAS 50890-83-0.
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси B, раствор стандартного образца примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора стандартного образа примеси A. Для идентификации пика примеси B используют хроматограмму раствора стандартного образа примеси B. Для идентификации пика примеси C используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Относительное время удерживания соединений. Гранисетрон — 1 (около 7 мин); примесь D — около 0,4; примесь B — около 0,5; примесь A — около 0,7; примесь C — около 0,8.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси C и гранисетрона должно быть не менее 3,5.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) гранисетрона должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика гранисетрона должно быть не более 2,0% (6 определений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гранисетрона, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика гранисетрона должно быть не менее 10.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси B не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
- площадь пика примеси C не должна превышать 0,4 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика примеси A не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%);
- площадь пика примеси D не должна превышать 0,2 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать 2,6 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,3%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).
Бактериальные эндотоксины. Не более 116 ЕЭ на 1 мг гранисетрона (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. Около 11,2 мг (точная навеска) стандартного образца гранисетрона гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида фактор асимметрии пика (AS) гранисетрона должен быть не более 2,0.
Хроматографируют раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида и испытуемый раствор.
Содержание гранисетрона C18H24N4O в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 312,41}{S_{0} \cdot V_{1} \cdot 10 \cdot L \cdot 348,87} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F}{S_{0} \cdot V_{1} \cdot L \cdot 11,17}
где S1 — площадь пика гранисетрона на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида;
V1 — объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
a0 — навеска стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
P — содержание гранисетрона гидрохлорида в стандартном образце гранисетрона гидрохлорида, %;
L — заявленное количество гранисетрона в препарате, мг/мл;
312,41 — молекулярная масса гранисетрона;
348,87 — молекулярная масса гранисетрона гидрохлорида.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».