ФС.3.1.0111.22. Фармакопейная статья. Амоксициллин тригидрат + Калия клавуланат, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Амоксициллин + Клавулановая кислота, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат амоксициллин тригидрат + калия клавуланат, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Порошки», ОФС «Суспензии» и нижеприведенным требованиям.
Содержит амоксициллин тригидрат C16H19N3O5S·3H2O в количестве, эквивалентном не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества амоксициллина C16H19N3O5S.
Содержит калия клавуланат C8H8KNO5 в количестве, эквивалентном не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества клавулановой кислоты C8H9NO5.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Порошки».
Подлинность ВЭЖХ. Время удерживания двух основных пиков на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пиков амоксициллина и клавулановой кислоты на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).
pH. От 3,8 до 6,6 (ОФС «Ионометрия», метод 3). Готовят суспензию в условиях, указанных в инструкции по медицинскому применению препарата.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы, содержащие амоксициллин и его примеси, используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °C не более 8 ч.
Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 250 мл калия дигидрофосфата раствора 0,2 М, доводят pH раствора натрия гидроксида раствором 8,5% до 5,00 +/- 0,05 и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор 10:990.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — буферный раствор 200:800.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка, соответствующую около 125 мг амоксициллина, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФА, обрабатывая ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Раствор стандартного образца амоксициллина (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 30 мг (точная навеска) стандартного образца амоксициллина тригидрата, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца амоксициллина (Б). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца амоксициллина А и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора ПФА до метки и фильтруют.
Раствор стандартного образца цефадроксила. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мг стандартного образца цефадроксила ((6R,7R)-7-[(2R)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота), растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбы вместимостью 50 мл помещают 7,5 мг стандартного образца лития клавуланата, прибавляют 2,5 мл раствора стандартного образца цефадроксила, 2,5 мл раствора стандартного образца амоксициллина (А) и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца амоксициллина (А) и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 11 | 97 | 3 |
| 11 — 36 | 97 \rightarrow 0 | 3 \rightarrow 100 |
| 36 — 51 | 0 | 100 |
| 51 — 52 | 0 \rightarrow 97 | 100 \rightarrow 3 |
| 52 — 67 | 97 | 3 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца амоксициллина (Б), раствор стандартного образца цефадроксила и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками амоксициллина и цефадроксила должно быть не менее 2,0;
- фактор асимметрии пика (AS) амоксициллина должен быть не более 2,5.
- относительное стандартное отклонение площади пика амоксициллина должно быть не более 5,0% (6 определений);
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амоксициллина должно быть не менее 10.
Содержание любой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 2 \cdot 5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 50 \cdot 20 \cdot 20} = \frac{S \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a \cdot L \cdot 20} ,
где S — площадь пика любой другой примеси амоксициллина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика амоксициллина на хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина (Б);
a0 — навеска стандартного образца амоксициллина тригидрата, мг;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
P — содержание амоксициллина в стандартном образце амоксициллина тригидрата, %;
G — средняя масса содержимого одного флакона, мг;
L — заявленное количество амоксициллина в одном флаконе, мг.
Допустимое содержание примесей:
Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,04%.
Извлекаемый объем. Для препарата в многодозовой упаковке. В соответствии с ОФС «Извлекаемый объем».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Буферный раствор. Растворяют 7,8 г натрия дигидрофосфата дигидрата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной или натрия гидроксида раствором 10 М до 4,40 +/- 0,05. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка, соответствующую около 250 мг амоксициллина и от 17 до 62,5 мг клавулановой кислоты, помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют 400 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора тем же водой до метки, фильтруют.
Стандартный раствор. Растворяют в воде точные навески стандартных образцов амоксициллина и лития клавуланата с получением концентраций, эквивалентных ожидаемым концентрациям амоксициллина и клавулановой кислоты в испытуемом растворе.
| Скорость потока | 2,0 мл/мин; |
|---|---|
| Детектор | спектрофотометрический, 220 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- разрешение (RS) между пиками амоксициллина и клавулановой кислоты должно быть не менее 3,5;
- фактор асимметрии пика (AS) амоксициллина должен быть не более 1,5;
- фактор асимметрии пика (AS) клавулановой кислоты должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика амоксициллина должно быть не более 2,0% (6 определений);
- относительное стандартное отклонение площади пика клавулановой кислоты должно быть не более 2,0% (6 определений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пикам амоксициллина и клавулановой кислоты должна составлять не менее 550 теоретических тарелок.
Содержание амоксициллина C16H19N3O5S в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot C_{0} \cdot P \cdot G \cdot 500}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика амоксициллина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика амоксициллина на хроматограмме стандартного раствора;
C0 — концентрация стандартного образца амоксициллина тригидрата в стандартном растворе, мг/мл;
P — содержание амоксициллина в стандартном образце амоксициллина тригидрата, %;
G — средняя масса содержимого одного флакона, мг;
L — заявленное количество амоксициллина в одном флаконе, мг.
Содержание клавулановой кислоты C8H9NO5 в препарате в процентах от заявленного количества (Y) вычисляют по формуле:
Y = \frac{S_{1} \cdot C_{0} \cdot P \cdot G \cdot 500 \cdot 199,16}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 205,09} = \frac{S_{1} \cdot C_{0} \cdot P \cdot G \cdot 485,54}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика клавулановой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика клавулановой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
C0 — концентрация стандартного образца лития клавуланата в стандартном растворе, мг/мл;
P — содержание лития клавуланата в стандартном образце лития клавуланата, %;
G — средняя масса содержимого одного флакона, мг;
L — заявленное количество клавулановой кислоты в одном флаконе, мг;
199,16 — молекулярная масса клавулановой кислоты;
205,09 — молекулярная масса лития клавуланата.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».