ФС.3.1.0092.18. Фармакопейная статья. Рифампицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Рифампицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Рифампицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Rifampicini lyophilisatum pro solutione infusionali	ФС.3.1.0092.18
	Взамен ФС 42-2965-93

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат рифампицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лиофилизаты», ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ниже приведенным требованиям.

Препарат получают лиофилизацией из раствора, содержащего необходимое количество рифампицина и вспомогательных веществ.

Содержит не менее 90,0% и не более 115,0% от заявленного количества рифампицина C43H58N4O12 в одном флаконе или ампуле.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Лиофилизаты».

Подлинность.

1. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика рифампицина на хроматограмме раствора стандартного образца рифампицина (раздел «Родственные примеси»).

2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения испытуемого раствора, приготовленного для количественного определения, в области длин волн от 220 до 500 нм должен иметь максимумы при 237 +/- 2, 254 +/- 2, 334 +/- 2 и 475 +/- 2 нм.

Время растворения. Не более 2 мин (ОФС «Время растворения»).

К содержимому флакона или ампулы прибавляют воду для инъекций из расчета 2,5 мл на каждые 150 мг препарата и непрерывно встряхивают до полного растворения.

Прозрачность раствора. 10% раствор препарата в воде для инъекций должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

pH. От 7,5 до 9,0 (10% раствор препарата в воде для инъекций, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор для приготовления подвижной фазы. Растворяют 1,9 г натрия перхлората в 200 мл воды, прибавляют 1 мл фосфорной кислоты концентрированной, 5,9 г лимонной кислоты, 20,9 г калия дигидрофосфата, доводят водой до 1000 мл и перемешивают.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — раствор для приготовления подвижной фазы 35:65.

Смесь растворителей. К 10 объемам 21,01% раствора лимонной кислоты прибавляют 23 объема 13,61% раствора калия дигидрофосфата, 77 объемов 17,42% раствора дикалия гидрофосфата, 250 объемов ацетонитрила и 640 объемов воды.

Испытуемый раствор. Навеску содержимого ампул или флаконов, эквивалентную 20,0 мг рифампицина помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора смесью растворителей до метки и фильтруют.

Раствор стандартного образца рифампицина. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20,0 мг стандартного образца рифампицина, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20,0 мг стандартного образца рифампицина хинона, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл раствора стандартного образца рифампицина и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Примечание.

Рифампицина хинон: [(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,17,19-Тригидрокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-[N-(4-метилпиперазин-1-ил)метанимидоил]-23-метокси-1,6,9,11-тетраоксо-1,2,6,9-тетрагидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триеноимино)нафто[2,1-b]фуран-21-ил]ацетат, CAS 13983-13-6.

Хроматографические условия

Колонка	10 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	двукратное от времени удерживания рифампицина.

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор стандартного образца рифампицина и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

• разрешение (R) между пиками рифампицина и рифампицина хинона должно быть не менее 4,0;
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику рифампицина, должна составлять не менее 1500 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика рифампицина хинона должна быть не более 1,5-кратной площади пика рифампицина хинона на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5%);
• площадь любого пика, кроме пиков рифампицина и рифампицина хинона, должна быть не более площади пика рифампицина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%);
• суммарная площадь пиков всех примесей, кроме пика рифампицина хинона, не должна более чем в 3,5 раза превышать площадь пика рифампицина на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,5%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 2,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Около 0,5 г (точная навеска) содержимого ампул или флаконов сушат при температуре 80 °C и остаточном давлении не более 0,67 кПа (5 мм рт. ст.) в течение 4 ч.

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» методом спектрофотометрии в условиях испытания «Количественное определение».

Испытуемый раствор. Содержимое одного флакона или ампулы количественно переносят в соответствующую мерную колбу таким образом, чтобы при разбавлении до необходимого объема, как указано в условиях испытания «Количественное определение», каждый мл раствора содержал около 20 мкг рифампицина.

Содержание рифампицина C43H58N4O12 в одном флаконе или одной ампуле в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot F \cdot P}{A_{0} \cdot 50 \cdot 50 \cdot L} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P}{A_{0} \cdot L \cdot 2500}

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора стандартного образца рифампицина;

a0 — навеска стандартного образца рифампицина, мг;

P — содержание рифампицина в стандартном образце рифампицина, %;

L — заявленное количество рифампицина в одном флаконе или одной ампуле, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг рифампицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Аномальная токсичность. Препарат должен быть нетоксичным (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 4 мг рифампицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. Точную навеску содержимого ампул или флаконов, содержащую около 0,1 г рифампицина, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 80 мл метанола и встряхивают в течение 3 мин. Доводят объем полученного раствора тем же растворителем до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 7,4 до метки.

Раствор стандартного образца рифампицина. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца рифампицина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл метанола, перемешивают до полного растворения навески и доводят объем полученного раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 7,4 до метки.

Раствор сравнения. Фосфатный буферный раствор pH 7,4.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца рифампицина на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 475 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Содержание рифампицина C43H58N4O12 в одном флаконе или одной ампуле в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле

X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 100 \cdot 50 \cdot P \cdot G}{A_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 50 \cdot 1 \cdot L} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 2}{A_{0} \cdot a_{1} \cdot L}

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора стандартного образца рифампицина;

a1 — навеска содержимого ампул или флаконов, мг;

a0 — навеска стандартного образца рифампицина, мг;

P — содержание рифампицина в стандартном образце рифампицина, %;

G — средняя масса содержимого ампулы или флакона, мг;

L — заявленное количество рифампицина в одном флаконе или одной ампуле, мг.

Хранение. В защищенном от света месте.

---