ФС.3.1.0070.18. Фармакопейная статья. Метамизол натрия, раствор для внутривенного и внутримышечного введения
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 26.12.2018 и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Взамен ФС 42-1820-82.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат метамизол натрия, раствор для внутривенного и внутримышечного введения. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ниже приведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества метамизола натрия C13H16N3NaO4S·H2O.
Описание. Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.
1. Качественная реакция. Объем препарата, соответствующий 0,1 г субстанции метамизола натрия, доводят водой до 10 мл, прибавляют 1 мл хлорида железа (III) раствора 3%. Должно появиться темно-синее окрашивание, переходящее сначала в темно-зеленое, а затем в желтое.
2. Качественная реакция. Объем препарата, соответствующий 0,1 г субстанции метамизола натрия, доводят водой до 1 мл, перемешивают, прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%, выдерживают 2 мин на кипящей водяной бане. Должен ощущаться запах сернистого ангидрида. После охлаждения прибавляют 1 мл железа (III) хлорида раствора 30%. Через 2 мин должно появляться темно-красное окрашивание.
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Цветность. Оптическая плотность препарата, измеренная на спектрофотометре при длине волны 400 нм в кювете с толщиной слоя 1 см относительно воды должна быть не более 0,250 для 50% раствора и не более 0,125 для 25% раствора.
pH. От 6,0 до 7,5 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. 6,0 г безводного натрия дигидрофосфата помещают в химический стакан вместимостью 1 л, растворяют в 800 мл воды, прибавляют 1 мл триэтиламина и доводят pH раствора натрия гидроксида раствором 10% до 7,0 +/- 0,05. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — буферный раствор 280:720.
Испытуемый раствор. Содержимое 10 ампул смешивают в химическом стакане. Объем объединенного образца, эквивалентный около 0,50 г метамизола натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор сравнения А. 20 мг 4-аминоантипирина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения Б. 1,0 мл раствора сравнения А помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. 1,0 мл раствора сравнения А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Объем препарата, содержащий около 250 мг метамизола натрия, смешивают с 12,5 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин (образуется 4-(метиламино)антипирин), охлаждают до комнатой температуры и доводят объем раствора метанолом до 250 мл. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 5 мг 4-аминоантипирина, перемешивают до растворения и доводят объем раствора метанолом до метки.
Растворы готовятся непосредственно перед использованием.
4-Аминоантипирин: 4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он, CAS 83-07-8.
Хроматографируют растворы сравнения Б и А, растворы для проверки чувствительности и пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Метамизол — 1; 4-аминоантипирин — около 1,4; 4-(метиламино)антипирин — около 2,0.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
- разрешение (R) между пиками метамизола и 4-аминоантипирина должно быть не менее 3,0;
- разрешение (R) между пиками 4-аминоантипирина и 4-(метиламино)антипирина должно быть не менее 3,0;
на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:
на хроматограмме раствора сравнения А:
- фактор асимметрии пика (AS) 4-аминоантипирина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика 4-аминоантипирина должно быть не более 2,0% (6 определений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику 4-аминоантипирина, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика 4-(метиламино)антипирина не должна быть более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 4,0%);
- площадь пика любой другой примеси не должна быть более 2,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%);
- суммарная площадь пиков примесей не должна быть более 1,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 5,0%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).
Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,14 ЕЭ на 1 мг метамизола натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.
Объем препарата, соответствующий 2,5 г метамизола натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора спиртом 96% до метки. Содержание колбы тщательно перемешивают. Непосредственно перед титрованием к 10 мл полученного раствора прибавляют 10 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и быстро перемешивают. Раствор немедленно титруют при постоянном перемешивании 0,05 М раствором йода.
В начале титрования (около 10 мл) раствор йода прибавляют по 1 — 2 мл, перемешивая до исчезновения желтого окрашивания, в конце титрования раствор йода прибавляют по каплям до слабо-желтого окрашивания, не исчезающего в течение 1 мин. Время титрования не должно превышать 2,5 мин.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 17,57 мг метамизола натрия C13H16N3NaO4S·H2O.
Хранение. В защищенном от света месте.