ФС.3.1.0056.18. Фармакопейная статья. Кларитромицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019 и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кларитромицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лиофилизаты», ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества кларитромицина C38H69NO13 в одном флаконе.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Лиофилизаты».
Подлинность. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика кларитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (Б) (раздел «Количественное определение»).
Время растворения. Не более 5 мин (ОФС «Время растворения»).
К содержимому флакона прибавляют воду для инъекций из расчета 10 мл на каждые 0,5 г кларитромицина и непрерывно встряхивают до полного растворения.
Прозрачность раствора. Раствор препарата, приготовленный в испытании «Время растворения» должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор препарата, приготовленный в испытании «Время растворения» должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 4,0 до 7,0 (раствор препарата, приготовленный в испытании «Время растворения», ОФС «Ионометрия», метод 3).
Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2 до 8 °C не более суток.
Растворитель. Ацетонитрил — вода 1:1.
Подвижная фаза А (ПФА). Раствор калия дигидрофосфата 4,76 г/л, доведенный до значения pH 4,40 +/- 0,05 фосфорной кислотой разведенной 10% или калия гидроксида раствором 5%.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. Навеску содержимого флаконов, эквивалентную около 75,0 мг кларитромицина, помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 25 мл воды и если необходимо обрабатывают ультразвуком до полного растворения. После охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора ацетонитрилом до метки и перемешивают.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.
Контрольный раствор. Растворитель.
- примесь A: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-3-(гидроксиметил)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 124412-58-4;
- примесь B: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13,14-гептаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 299409-85-1;
- примесь C: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-06-9;
- примесь D: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 101666-68-6;
- примесь E: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,13-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 81103-14-2;
- примесь F: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,12-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 128940-83-0;
- примесь G: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127182-44-9;
- примесь H: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3(N-метилформамидо)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 127140-69-6;
- примесь I: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 118058-74-5;
- примесь J: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-7,12,13-тригидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 13127-18-9;
- примесь K: (1R,2R,5R,6S,7S,8R,9R,11Z)-6-гидрокси-9-метокси-1,5,7,9,11,13-гексаметил-8-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-3,15-диоксабицикло[10.2.1]пентадека-11,13-диен-4-он, CAS 127157-35-1;
- примесь L: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-05-8;
- примесь M: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(гидроксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127182-43-8;
- примесь N: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадец-11-ен-2,10-дион, CAS 144604-03-5;
- примесь O: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127252-80-6;
- примесь P: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3,4-ди-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-3,14-диэтил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 123967-58-8.
Последовательно хроматографируют контрольный раствор, испытуемый раствор, растворы сравнения А и Б и раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А фактор асимметрии пика (AS) кларитромицина должен быть не более 1,7.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси D и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси D и кларитромицина относительно базовой линии должно быть не менее 3.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Относительные времена удерживания компонентов. Кларитромицин — 1 (около 11 мин); примесь I — около 0,38; примесь A — около 0,42; примесь J — около 0,63; примесь L — около 0,74; примесь B — около 0,79; примесь M — около 0,81; примесь C — около 0,89; примесь D — около 0,96; примесь N — около 1,15; примесь E — около 1,27; примесь F — около 1,33; примесь P — около 1,35; примесь O — около 1,41; примесь K — около 1,59; примесь G — около 1,72; примесь H — около 1,82.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь G — 0,27; примесь H — 0,15.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%), и площади не более четырех таких пиков могут превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (0,4%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 7 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 3,5%).
Не учитывают пики контрольного раствора, пики площадь которых составляет менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,1%), а также пики, появляющиеся до примеси I и после примеси H.
Вода. Не более 5,0% (ОФС «Определение воды», метод 1).
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг кларитромицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Аномальная токсичность. Препарат должен быть нетоксичным (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 2 мг кларитромицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
0,067 М фосфатный буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 9,12 г калия фосфата однозамещенного, растворяют в 900 мл воды и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Смешивают 600 мл метанола и 400 мл 0,067 М фосфатный буферного раствора, охлаждают до комнатной температуры и доводят значение pH раствора до 3,50 +/- 0,05 фосфорной кислотой концентрированной.
Испытуемый раствор. Точную навеску содержимого флаконов, эквивалентную около 0,5 г кларитромицина, растворяют в 10 мл воды и количественно переносят водой в мерную колбу вместимостью 250 мл. Прибавляют 25 мл метанола, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.
Раствор стандартного образца кларитромицина (А). Около 0,1 г (точная навеска) стандартного образца кларитромицина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл метанола при обработке ультразвуком. После охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.
Раствор стандартного образца кларитромицина (Б). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл раствора стандартного образца кларитромицина (А), доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг стандартного образца примеси E кларитромицина, прибавляют 5,0 мл раствора стандартного образца кларитромицина (А), после растворения доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают
| Колонка | 15 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 50 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
| Объем пробы | 50 мкл. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца кларитромицина (Б) и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками кларитромицина и примеси E кларитромицина должно быть не менее 2.
На хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (Б) относительное стандартное отклонение площади пика кларитромицина должно быть не более 2%.
Содержание кларитромицина C38H69NO13 в одном флаконе в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 250 \cdot 50 \cdot 10 \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 10 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L}
где S1 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (Б);
a1 — навеска содержимого флаконов, мг;
a0 — навеска стандартного образца кларитромицина, мг;
P — содержание кларитромицина в стандартном образце кларитромицина, %;
G — средняя масса содержимого флакона, мг;
L — заявленное содержание кларитромицина в одном флаконе, мг.
Хранение. В защищенном от света месте.