ФС.3.1.0055.18. Фармакопейная статья. Кларитромицин, капсулы
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019 и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кларитромицин, капсулы Кларитромицин, капсулы Clarithromycini capsulae | ФС.3.1.0055.18 |
| Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кларитромицин, капсулы. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Капсулы» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества кларитромицина C38H69NO13.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Капсулы».
Подлинность. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика кларитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (Б) (раздел «Количественное определение»).
Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом ВЭЖХ в условиях количественного определения.
Ацетатный буферный раствор pH 5,0. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 13,6 г натрия ацетата и растворяют в 900 мл воды. Доводят pH полученного раствора уксусной кислотой ледяной до значения 5,00 +/- 0,05 и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну капсулу. Через 30 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. Полученный раствор разводят ПФ до концентрации кларитромицина около 0,13 мг/мл.
Последовательно хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца кларитромицина (Б).
Количество кларитромицина, перешедшее в раствор в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot 900 \cdot F \cdot P}{S_{0} \cdot 100 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 4,5}{S_{0} \cdot L}
где S1 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (Б);
a0 — навеска стандартного образца кларитромицина, мг;
P — содержание кларитромицина в стандартном образце кларитромицина, %;
L — заявленное содержание кларитромицина в одной капсуле, мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.
Через 30 мин в раствор должно перейти не менее 80% (Q) кларитромицина C38H69NO13.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2 до 8 °C не более суток.
Растворитель. Ацетонитрил — вода 1:1.
Подвижная фаза А (ПФА). Раствор калия дигидрофосфата 4,76 г/л, доведенный до значения pH 4,40 +/- 0,05 фосфорной кислотой разведенной 10% или калия гидроксида раствором 5%.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. Навеску содержимого капсул, эквивалентную около 75,0 мг кларитромицина, помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 25 мл ацетонитрила, встряхивают в течение 15 мин, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.
Контрольный раствор. Растворитель.
- примесь A: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-3-(гидроксиметил)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 124412-58-4;
- примесь B: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13,14-гептаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 299409-85-1;
- примесь C: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-06-9;
- примесь D: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 101666-68-6;
- примесь E: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,13-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 81103-14-2;
- примесь F: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,12-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 128940-83-0;
- примесь G: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127182-44-9;
- примесь H: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(N-метилформамидо)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 127140-69-6;
- примесь I: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 118058-74-5;
- примесь J: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-7,12,13-тригидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 13127-18-9;
- примесь K: (1R,2R,5R,6S,7S,8R,9R,11Z)-6-гидрокси-9-метокси-1,5,7,9,11,13-гексаметил-8-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-3,15-диоксабицикло[10.2.1]пентадека-11,13-диен-4-он, CAS 127157-35-1;
- примесь L: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-05-8;
- примесь M: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(гидроксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127182-43-8;
- примесь N: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадец-11-ен-2,10-дион, CAS 144604-03-5;
- примесь O: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127252-80-6;
- примесь P: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3,4-ди-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-3,14-диэтил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 123967-58-8.
Последовательно хроматографируют контрольный раствор, испытуемый раствор, растворы сравнения А и Б и раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А фактор асимметрии пика (AS) кларитромицина должен быть не более 1,7.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси D и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси D и кларитромицина относительно базовой линии должно быть не менее 3.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Относительные времена удерживания компонентов. Кларитромицин — 1 (около 11 мин); примесь I — около 0,38; примесь A — около 0,42; примесь J — около 0,63; примесь L — около 0,74; примесь B — около 0,79; примесь M — около 0,81; примесь C — около 0,89; примесь D — около 0,96; примесь N — около 1,15; примесь E — около 1,27; примесь F — около 1,33; примесь P — около 1,35; примесь O — около 1,41; примесь K — около 1,59; примесь G — около 1,72; примесь H — около 1,82.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь G — 0,27; примесь H — 0,15.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%), и площади не более четырех таких пиков могут превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (0,4%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 7 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 3,5%).
Не учитывают пики контрольного раствора, пики площадь которых составляет менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,1%), а также пики, появляющиеся до примеси I и после примеси H.
Однородность дозирования. В соответствии с ОФС «Однородность дозирования».
Потеря в массе при высушивании. Не более 6,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Около 1,0 г (точная навеска) тщательно растертого содержимого капсул сушат при температуре 105 °C и остаточном давлении не более 0,7 кПа (5 мм рт. ст.) в течение 3 ч.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
0,067 М фосфатный буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 9,12 г калия фосфата однозамещенного, растворяют в 900 мл воды и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Смешивают 650 мл метанола и 350 мл 0,067 М фосфатного буферного раствора, охлаждают до комнатной температуры и доводят значение pH раствора до 4,00 +/- 0,05 фосфорной кислотой концентрированной.
Испытуемый раствор. Точную навеску содержимого капсул, эквивалентную около 0,25 г кларитромицина, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл метанола и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.
Раствор стандартного образца кларитромицина (А). Около 62,5 мг (точная навеска) стандартного образца кларитромицина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 50 мл метанола, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.
Раствор стандартного образца кларитромицина (Б). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл раствора стандартного образца кларитромицина (А) и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 12,5 мг стандартного образца примеси E кларитромицина, растворяют в 10 мл метанола, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, добавляют 5,0 мл раствора стандартного образца кларитромицина (А) и доводят объем раствора ПФ до метки.
| Колонка | 15 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 50 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
| Объем пробы | 50 мкл. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца кларитромицина (Б) и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками кларитромицина и примеси E кларитромицина должно быть не менее 2.
На хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (Б) относительное стандартное отклонение площади пика кларитромицина должно быть не более 2%.
Содержание кларитромицина C38H69NO13 в одной капсуле в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot 100 \cdot 10 \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 5 \cdot 100 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 4}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L}
где S1 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (Б);
a1 — навеска содержимого капсул, мг;
a0 — навеска стандартного образца кларитромицина, мг;
P — содержание кларитромицина в стандартном образце кларитромицина, %;
G — средняя масса содержимого капсулы, мг;
L — заявленное содержание кларитромицина в одной капсуле, мг.
Хранение. В защищенном от света месте.