ФС.2.2.0019. Фармакопейная статья. Вода для инъекций
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 № 188)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 15.04.2025. В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2025 № 188 данный документ введен в действие с 30.04.2025.
ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ
flowchart LR n0["ФС.2.2.0019.15"]:::rst click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xiii-minzdrav-rossii-ministerstvo-364" "ФС.2.2.0019.15. Фармакопейная статья'Вода для инъекций. ФС.2.2.0019.15'" n1["ФС.2.2.0019.18"]:::rst click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-2-0019-18" "ФС.2.2.0019.18. Фармакопейная статья. Вода для инъекций (утв. Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)" n2["ФС.2.2.0019 (от 20.07.2023 N 377)"]:::rst click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-2-0019" "ФС.2.2.0019. Фармакопейная статья. Вода для инъекций (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)" n3["ФС.2.2.0019 (от 11.04.2025 N 188)"]:::doc click n3 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-2-0019" "ФС.2.2.0019. Фармакопейная статья. Вода для инъекций (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 N 188)" n1 --> n3 n2 --> n3 n0 --> n1 classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000; classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000; classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;
| H2O | Mr 18,02 |
|---|
Вода для инъекций нефасованная
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вода, используемая для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
ПРОИЗВОДСТВО
Воду для инъекций получают из воды, которая соответствует требованиям качества воды, предназначенной для потребления человеком, или из воды очищенной путем:
- перегонки в аппарате, части которого, контактирующие с водой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла и, который оснащен эффективным устройством для предотвращения захватывания капель;
- или очистки, эквивалентной дистилляции. Подходящим является обратный осмос, который может быть однопроходным или двухпроходным в сочетании с другими подходящими методами, такими как электродеионизация, ультрафильтрация или нанофильтрация.
Для всех методов производства необходимы регулярный мониторинг работы и техническое обслуживание системы. Для обеспечения надлежащего качества воды применяют валидированные процедуры, текущий контроль электропроводности, а также регулярный контроль общего органического углерода подходящим валидированным методом и микробного загрязнения.
Первую порцию воды, полученную в начале работы системы, сбрасывают.
Вода для инъекций хранится и транспортируется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих любое другое загрязнение.
Микробиологический мониторинг. Во время производства и последующего хранения применяют соответствующие меры для обеспечения надлежащего контроля и мониторинга количества микроорганизмов. Для обнаружения неблагоприятных тенденций установлено соответствующее предельное допустимое количество микроорганизмов для предупреждающих и корректирующих действий. Предельно допустимое количество аэробных микроорганизмов составляет 10 КОЕ на 100 мл. Время хранения проб должно быть обосновано. Определение проводят методом мембранной фильтрации с использованием не менее 200 мл испытуемого образца, фильтров с номинальным размером пор не более 0,45 мкм и агара R2A. Инкубируют при температуре от 30 °C до 35 °C в течение не менее пяти дней. Для асептического производства, как правило, применяют более строгие уровни тревоги (уровни предупреждения) в рамках микробиологического мониторинга.
Доводят значение pH таким образом, чтобы после стерилизации оно составляло 7,2 +/- 0,2. Стерилизуют, нагревая в автоклаве при температуре 121 °C в течение 15 мин.
Подготовка тест-штаммов. Готовят суспензии тест-штаммов микроорганизмов, выращенных в условиях, указанных в таблице 1, в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота» или используют стандартизированные стабильные суспензии. Выращивают каждый из бактериальных штаммов отдельно. В качестве альтернативы приготовлению и последующему разведению свежей суспензии вегетативных клеток Bacillus spizizenii (Bacillus subtilis), готовят стабильную суспензию спор, а затем соответствующий объем суспензии спор используют для инокуляции. Стабильная суспензия спор может храниться при температуре от 2 °C до 8 °C в течение валидированного периода времени.
Проверка ростовых свойств питательной среды. Тестируют каждую партию готовой среды и каждую партию среды, приготовленную либо из сухой питательной среды, либо из описанных ниже компонентов. Отдельно инокулируют чашки с агаром R2A небольшим количеством (не более 100 КОЕ) микроорганизмов, указанных в таблице 1. Инкубируют в условиях, описанных в таблице 1. Оценку полученного количества микроорганизмов проводят в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Проверка ростовых свойств агара R2A
Общий органический углерод. Не более 0,5 мг/л (ОФС «Содержание общего органического углерода в воде для фармацевтического применения»).
Электропроводность. Определяют электропроводность автономно или на производственной линии при следующих условиях.
- электроды из подходящего материала, например нержавеющей стали;
- константа ячейки обычно устанавливается поставщиком и впоследствии проверяется через соответствующие интервалы времени с использованием сертифицированного стандартного раствора с электропроводностью менее 1500 мкСм·см-1 или путем сравнения с ячейкой, имеющей аттестованную константу ячейки. Константу ячейки считают подтвержденной, если найденное значение находится в пределах 2% от значения, указанного в сертификате; в противном случае должна быть проведена повторная калибровка.
Кондуктометр. Точность измерения должна быть не менее 0,1 мкСм·см-1 в низшем диапазоне.
Калибровка системы (кондуктометрической ячейки и кондуктометра). Калибровку проводят с использованием одного или более соответствующих стандартных растворов (ОФС «Электропроводность»). Допустимое отклонение должно составлять не более 3% от измеренного значения электропроводности + 0,1 мкСм·см-1.
Калибровка кондуктометра. Калибровку проводят для всех используемых интервалов измерений после отсоединения ячейки электропроводности. Используют сертифицированные резисторы высокой точности или эквивалентные приборы с погрешностью не более 0,1% от сертифицированного значения.
Если отсоединение кондуктометрической ячейки, вмонтированной в производственную линию, невозможно, калибровка системы может быть выполнена с помощью предварительно откалиброванного прибора для измерения электропроводности с ячейкой электропроводности, расположенной рядом с калибруемой ячейкой в потоке воды.
Измерение температуры. Погрешность +/- 2 °C.
1. Измеряют электропроводность без температурной компенсации с одновременной регистрацией температуры. Измерение электропроводности с помощью кондуктометров с температурной компенсацией возможно только после соответствующей валидации.
2. Используя таблицу 2, определяют ближайшее значение температуры, не превышающее измеренную температуру. Соответствующее значение электропроводности является предельно допустимым при этой температуре. Не допускается интерполяция в случае, когда значение измеренной температуры отсутствует в таблице 2.
Предельно допустимые значения электропроводности воды для инъекций в зависимости от температуры
| Температура, °C | Электропроводность, мкСм·см-1 |
|---|---|
| 0 | 0,6 |
| 5 | 0,8 |
| 10 | 0,9 |
| 15 | 1,0 |
| 20 | 1,1 |
| 25 | 1,3 |
| 30 | 1,4 |
| 35 | 1,5 |
| 40 | 1,7 |
| 45 | 1,8 |
| 50 | 1,9 |
| 55 | 2,1 |
| 60 | 2,2 |
| 65 | 2,4 |
| 70 | 2,5 |
| 75 | 2,7 |
| 80 | 2,7 |
| 85 | 2,7 |
| 90 | 2,7 |
| 95 | 2,9 |
| 100 | 3,1 |
3. Если измеренная электропроводность не превышает предельного значения, приведенного в таблице 2, вода для инъекций соответствует требованиям испытания на электропроводность. Если величина электропроводности превышает значение, приведенное в таблице 2, переходят к стадии 2.
4. В подходящую емкость помещают достаточное количество воды для инъекций (100 мл или более). При необходимости регулируют температуру и, поддерживая ее от 24 °C до 26 °C, начинают интенсивное перемешивание, периодически наблюдая за электропроводностью. Когда изменение электропроводности (из-за поглощения атмосферного диоксида углерода) будет меньше, чем 0,1 мкСм·см-1 за 5 мин, фиксируют это значение электропроводности.
5. Если значение электропроводности не более 2,1 мкСм·см-1, вода для инъекций соответствует требованиям по электропроводности. Если значение электропроводности более 2,1 мкСм·см-1, переходят к стадии 3.
6. Испытание выполняют в течение примерно 5 мин после определения электропроводности на шаге 5, поддерживая температуру воды для инъекций от 24 °C до 26 °C. Прибавляют свежеприготовленный насыщенный раствор калия хлорида в ту же пробу (0,3 мл на 100 мл испытуемого образца) и определяют pH с точностью до 0,1.
7. Используя таблицу 3, определяют предельное значение электропроводности при измеренном значении pH на шаге 6. Если измеренная электропроводность на шаге 4 стадии 2 не превышает значения, приведенного в таблице 3, определенного на шаге 6, вода для инъекций соответствует требованиям по электропроводности. Если измеренная электропроводность превышает это значение или pH находится вне диапазона 5,0 — 7,0, вода для инъекций не соответствует требованиям по электропроводности.
Предельно допустимые значения электропроводности воды для инъекций в зависимости от pH
СВОЙСТВА
Описание. Бесцветная, прозрачная жидкость.
ИСПЫТАНИЯ
Алюминий (ОФС «Алюминий», метод 1). Не более 0,01 ppm. Испытание проводят для воды для инъекций нефасованной, предназначенной для использования в производстве растворов для диализа.
Испытуемый раствор. К 400 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 100 мл воды дистиллированной.
Раствор сравнения. Смешивают 2 мл алюминия стандартного раствора 2 мкг/мл, 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 98 мл воды дистиллированной.
Контрольный раствор. Смешивают 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 100 мл воды дистиллированной.
Бактериальные эндотоксины (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Менее 0,25 МЕ/мл.
Вода для инъекций стерильная
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вода, используемая для растворения или разведения субстанций и лекарственных препаратов для парентерального применения.
Вода для инъекций нефасованная, разлитая в подходящие емкости, закрытая и стерилизованная нагреванием в условиях, обеспечивающих соответствие препарата испытанию на бактериальные эндотоксины. Не содержит никаких дополнительных веществ.
При визуальной проверке в подходящих условиях раствор должен быть прозрачным и бесцветным.
Каждая емкость содержит достаточное количество воды для инъекций, позволяющее набрать номинальный объем.
ИСПЫТАНИЯ
Электропроводность. Не более 25 мкСм·см-1 для емкостей номинальным объемом 10 мл и менее; не более 5 мкСм·см-1 для емкостей номинальным объемом более 10 мл.
Испытание проводят с использованием оборудования и процедуры калибровки, как описано в разделе Вода для инъекций нефасованная, температуру образца поддерживают от 24 °C до 26 °C.
Восстанавливающие вещества. Для емкостей номинальным объемом менее 50 мл: 100 мл испытуемого образца доводят до кипения с 10 мл серной кислоты разведенной 9,8%, прибавляют 0,4 мл 0,02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин; бледно-розовое окрашивание должно сохраниться.
Для емкостей номинальным объемом, равным или превышающим 50 мл: 100 мл испытуемого образца доводят до кипения с 10 мл серной кислоты разведенной 9,8%, прибавляют 0,2 мл 0,02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин; бледно-розовое окрашивание должно сохраниться.
Алюминий (ОФС «Алюминий», метод 1). Не более 0,01 ppm. Испытание проводят для воды для инъекций стерильной, предназначенной для использования в производстве растворов для диализа.
Испытуемый раствор. К 400 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 100 мл воды дистиллированной.
Раствор сравнения. Смешивают 2 мл алюминия стандартного раствора 2 мкг/мл, 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 98 мл воды дистиллированной.
Контрольный раствор. Смешивают 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 100 мл воды дистиллированной.
Сухой остаток. Не более 4 мг (0,004%) для емкостей номинальным объемом 10 мл или менее; не более 3 мг (0,003%) для емкостей номинальным объемом более 10 мл.
Выпаривают 100 мл испытуемого образца досуха на водяной бане и высушивают при температуре от 100 °C до 105 °C до постоянной массы.
Невидимые механические включения (ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения»). Испытуемый образец должен выдерживать испытание метода 1 или метода 3, по необходимости.
Видимые механические включения (ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах»). Должна выдерживать требования испытания на видимые механические включения.
Извлекаемый объем (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»). Не менее номинального.
Стерильность (ОФС «Стерильность»). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность.
Бактериальные эндотоксины (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Менее 0,25 МЕ/мл.