ФС.2.1.0334. Фармакопейная статья. Адеметионина бутандисульфонат. Адеметионин
Актуально на 01.11.2026.
Как цитировать: "ФС.2.1.0334. Фармакопейная статья. Адеметионина бутандисульфонат. Адеметионин". ФС.2.1.0334. https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0334
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 16.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Адеметионина бутандисульфонат Адеметионин Ademetionini butandisulfonas | ФС |
| Вводится впервые |
 | |
| C15H22N6O5S·1,65C4H10O6S2 | М.м. 758,55 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2S)-2-Амино-4-({[(2S,3S,4R,5R)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метил}(метил)сульфанийил)бутаноат — бутан-1,4-дисульфоновая кислота (1:1,65).
Содержит не менее 95,0% и не более 105,0% адеметионина бутандисульфоната C15H22N6O5S·1,65C4H10O6S2 в пересчете на безводное вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок с характерным запахом.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в формамиде, практически нерастворим в спирте 96%.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната.
2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика адеметионина на хроматограмме раствора стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната (раздел «Количественное определение»).
3. Ионообменная хроматография (ОФС «Ионообменная хроматография»). Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика 1,4-бутандисульфоновой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца динатрия бутандисульфоната.
Все растворы хранят при температуре 5 °C и используются свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 191 мг натрия карбоната безводного, 143 мг натрия гидрокарбоната, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца динатрия бутандисульфоната. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 20 мг фармакопейного стандартного образца динатрия бутандисульфоната, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 37 мг натрия сульфата безводного, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,25 мл полученного раствора и доводят объем раствора стандартным раствором до метки.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца динатрия бутандисульфоната и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. 1,4-бутансульфонат — 1 (около 13 мин).
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
- разрешение (R) между пиками 1,4-бутансульфоната и сульфат-иона должно быть не менее 1,5;
- фактор асимметрии пика (AS) 1,4-бутансульфоната должен быть не менее 0,8 и не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика 1,4-бутандисульфоновой кислоты должно быть не более 3,0% (6 введений).
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 1,52 г субстанции в 10 мл L-лизина растворе 6,8% должен выдерживать сравнение с эталоном II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
L-Лизина раствор 6,8%. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,4 г L-лизина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y4 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 1,0 до 3,0 (0,4% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
S,S-Изомер адеметионина. Не менее 55%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы хранят в защищенном от света месте и используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 189,2 г аммония формиата в 700 мл воды, доводят значение pH раствора муравьиной кислотой безводной до 5,0. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. S,S-изомер адеметионина — 1 (около 19 мин); R,S-изомер адеметионина — около 1,15.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками S,S- и R,S-изомеров адеметионина должно быть не менее 2,0;
- фактор асимметрии пика (AS) S,S-изомера адеметионина должен быть не более 2,0;
- фактор асимметрии пика (As) R,S-изомера адеметионина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика S,S-изомера адеметионина должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание S,S-изомера адеметионина в препарате в процентах (Xi) вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы хранят в защищенном от света месте при температуре 2 — 8 °C и используют свежеприготовленными.
Буферный раствор. Растворяют 12,612 г аммония формиата и 1,0 г натрия октансульфоната в 700 мл воды, доводят значение pH раствора муравьиной кислотой безводной до 2,8. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — метанол — буферный раствор 5:250:750.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца аденина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца аденина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца S-аденозил-L-гомоцистеина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца S-аденозил-L-гомоцистеина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор метилтиоаденозина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) метилтиоаденозина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната, 1,0 мл раствора стандартного образца аденина, 1,0 мл раствора стандартного образца S-аденозил-L-гомоцистеина, 4,0 мл раствора метилтиоаденозина и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Адеметионин — 1; аденин — около 0,67; S-аденозил-L-гомоцистеин — около 0,74; метилтиоаденозин — около 2,0; S-аденозилметионинамин — около 3,0.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика адеметионина должно быть не менее 10.
На хроматограмме стандартного раствора:
- разрешение (RS) между пиками аденина и S-аденозил-L-гомоцистеина должно быть не менее 1,5;
- фактор асимметрии пика (AS) адеметионина 1,4-бутандисульфоната должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика адеметионина 1,4-бутандисульфоната должно быть не более 5,0% (6 введений).
Содержание метилтиоаденозина в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное вещество, вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 4 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика метилтиоаденозина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика метилтиоаденозина на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца метилтиоаденозина, мг;
P — содержание метилтиоаденозина в фармакопейном стандартном образце метилтиоаденозина, %.
W — содержание воды в субстанции, %;
Содержание аденина и S-аденозил-L-гомоцистеина в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное вещество, вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 1 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь каждого из пиков аденина и S-аденозил-L-гомоцистеина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь каждого из пиков аденина и S-аденозил-L-гомоцистеина на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца аденина и S-аденозил-L-гомоцистеина, соответственно, мг;
P — содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце соответствующей примеси, %;
W — содержание воды в субстанции, %.
Содержание S-аденозилметионинамина и любой другой примеси в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное вещество, вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 1 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика S-аденозилметионинамина или любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика адеметионина на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната, мг;
P — содержание адеметионина 1,4-бутандисульфоната в фармакопейном стандартном образце адеметионина 1,4-бутандисульфоната, %;
W — содержание воды в субстанции, %.
Допустимое содержание примесей:
- S-аденозил-L-гомоцистеин — не более 0,5%;
- метилтиоаденозин — не более 2,0%;
- S-аденозилметионинамин — не более 1,75%;
- аденин — не более 0,5%;
- любая другая примесь — не более 0,1%;
- сумма примесей — не более 5,0%.
Вода. Не более 5,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 50 мг (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, смесь формамид — метанол 1:1.
Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<**> Проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими уточнениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната:
- фактор асимметрии пика (AS) адеметионина 1,4-бутандисульфоната должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика адеметионина 1,4-бутандисульфоната должно быть не более 1,0% (6 введений).
Содержание адеметионина бутандисульфоната C15H22N6O5S·1,65C4H10O6S2 в субстанции в пересчете на безводное вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot 100 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика адеметионина 1,4-бутандисульфоната на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика адеметионина 1,4-бутандисульфоната на хроматограмме раствора стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца адеметионина 1,4-бутандисульфоната, мг;
P — содержание адеметионина 1,4-бутандисульфоната в фармакопейном стандартном образце адеметионина 1,4-бутандисульфоната, %;
W — содержание воды в субстанции, %.
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке, при температуре 2 — 8 °C.