ФС.2.1.0107.18. Фармакопейная статья. Кетопрофен

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0107.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0107-18" "ФС.2.1.0107.18. Фармакопейная статья. Кетопрофен (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0107"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0107" "ФС.2.1.0107. Фармакопейная статья. Кетопрофен (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(2RS)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота
C16H14O3	М.м. 254,28

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% кетопрофена C16H14O3 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, легко растворим в ацетоне, этаноле 96% и метиленхлориде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кетопрофена.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр 0,001% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 255 нм и удельный показатель поглощения от 615 до 680.

3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная-метиленхлорид-ацетон — 1:49:50.

Испытуемый раствор. 10 мг субстанции растворяют в 10 мл ацетона.

Раствор сравнения А. 10 мг стандартного образца кетопрофена растворяют в 10 мл ацетона.

Раствор сравнения Б. 10 мг стандартного образца индометацина растворяют в 10 мл ацетона. К 1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл раствора сравнения А.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и анализируют в УФ-свете при 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б должны быть видны 2 четко разделенных пятна.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А.

Температура плавления. От 94 до 97 °C (ОФС «Температура плавления»).

Удельное вращение. От -1 до +1 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в этаноле, ОФС «Поляриметрия»).

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 10,0 мл ацетона должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,5-ацетонитрил-вода 20:430:550.

Испытуемый раствор. Около 20 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора разбавляют ПФ до 25,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. Растворяют 5,0 мг стандартного образца примеси A в ПФ и доводят ПФ до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения В. Растворяют 5,0 мг стандартного образца примеси C в ПФ и доводят ПФ до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения Г. 1,0 мл испытуемого раствора разбавляют ПФ до 100,0 мл. К 1,0 мл полученного раствора прибавляют 1,0 мл раствора сравнения Б.

Примечание.

Примесь A: 1-(3-бензоилфенил)этан-1-он, CAS 66067-44-5;

примесь B: 2-(3-бензоилфенил)уксусная кислота, CAS 22071-22-3;

примесь C: 3-[(1RS)-1-карбоксиэтил]бензойная кислота, CAS 68432-95-1;

примесь D: (2RS)-2-[3-(4-метилбензоил)фенил]пропановая кислота, CAS 107257-20-5;

примесь E: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропанамид, CAS 59512-16-2;

примесь F: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропаннитрил, CAS 42872-30-0.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Г разрешение (R) между пиками кетопрофена и примеси A должно быть не менее 7.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения Б используется для идентификации пика примеси A; хроматограмма раствора сравнения В используется для идентификации пика примеси C.

Относительные времена удерживания компонентов. Кетопрофен — 1 (около 7 мин); примесь C — около 0,3; примесь E — около 0,69; примесь B — около 0,73; примесь D — около 1,35; примесь A — около 1,5; примесь F — около 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%);
• площадь пика примеси C должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%);
• площадь каждого пика примесей B, D, E, F должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси должна быть не более 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей кроме A и C не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 1.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре 60 °C и давлении не более 0,67 кПа до постоянной массы.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в диметилформамиде (>= 99,5%) и доводят объем диметилформамидом до 10,0 мл. При использовании ЛАЛ-реактива с чувствительностью 0,03 ЕЭ/мл испытуемый раствор готовят разведением исходного раствора водой для ЛАЛ-теста не менее чем в 200 раз. Параллельно проводят качественный анализ растворителя (диметилформамида) в разведении 1:200 на воде для ЛАЛ-теста.

<*> Контроль по показателю качества «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 25 мл спирта 96%, прибавляют 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 25,43 мг кетопрофена C16H14O3.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.