ФС.3.1.0081.18. Фармакопейная статья. Норэпинефрина гидротартрат, концентрат для приготовления раствора для инъекций и раствора для инфузий. Норэпинефрин, концентрат для приготовления раствора для инъекций и раствора для инфузий
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 26.12.2018. Взамен ГФ X, ст. 457.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат норэпинефрина гидротартрат, концентрат для приготовления раствора для инъекций и раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные препараты для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества норэпинефрина гидротартрата C8H11NO3·C4H6O6.
Описание. Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.
1. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика норэпинефрина на хроматограмме раствора стандартного образца норэпинефрина гидротартрата (раздел «Количественное определение»).
2. Качественная реакция. Объем препарата, эквивалентный 1 мг норэпинефрина гидротартрата, смешивают с 10 мл буферного раствора pH 3,6, прибавляют 1 мл йода раствора 0,05 М, выдерживают в течение 5 мин и прибавляют 2 мл натрия тиосульфата раствора 0,1 М; раствор должен быть бесцветным или иметь слабо-розовое окрашивание (отличие от эпинефрина, имеющего в данных условиях интенсивно-красное окрашивание). Повторяют определение с фосфатным буферным раствором pH 6,6; должно образоваться красно-фиолетовое окрашивание.
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Цветность. Препарат должен выдерживать сравнение с эталоном BY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
pH. От 3,0 до 4,6 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Норадреналон. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. Объем препарата, эквивалентный 10 мг норэпинефрина гидротартрата, помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 0,01 М растворе хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты.
Оптическая плотность испытуемого раствора, измеренная при 310 нм, не должна превышать 0,17 (не более 0,12%).
Эпинефрин. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). К смеси, содержащей 50 мл метанола и 950 мл воды, прибавляют 4 г тетраметиламмония гидросульфата, 1,1 г натрия гептансульфоната и 2 мл 0,1 М раствора натрия эдетата, перемешивают и доводят pH полученного раствора до значения 3,5 натрия гидроксида раствором 1 М.
Испытуемый раствор. Объем препарата, эквивалентный 20 мг норэпинефрина гидротартрата, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20,0 мг стандартного образца эпинефрина гидротартрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг стандартного образца эпинефрина гидротартрата и 20 мг стандартного образца норэпинефрина гидротартрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками эпинефрина и норэпинефрина должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора сравнения:
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику норэпинефрина, должна быть не менее 2000 теоретических тарелок;
- фактор асимметрии пика норэпинефрина должен быть не более 2,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика норэпинефрина должно быть не более 2,0%.
Относительные времена удерживания соединений. Норэпинефрин — 1 (около 5 мин), эпинефрин — около 1,6.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика эпинефрина должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).
Бактериальные эндотоксины. Не более 83,4 ЕЭ на 1 мг норэпинефрина тартрата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Эпинефрин».
Испытуемый раствор. Объем препарата, эквивалентный 20 мг норэпинефрина гидротартрата, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца норэпинефрина гидротартрата. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца норэпинефрина гидротартрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца норэпинефрина гидротартрата.
Содержание норэпинефрина гидротартрата C8H11NO3·C4H6O6 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot 100 \cdot V_{1} \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot V_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика норэпинефрина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика норэпинефрина на хроматограмме раствора стандартного образца норэпинефрина гидротартрата;
a0 — навеска стандартного образца норэпинефрина гидротартрата, мг;
P — содержание норэпинефрина гидротартрата в стандартном образце норэпинефрина гидротартрата, %;
V1 — объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
L — заявленное количество норэпинефрина гидротартрата в препарате, мг/мл.
Хранение. В защищенном от света месте. Использование раствора при изменении цвета недопустимо.