ФС.3.1.0052.18. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол, раствор для инъекций. Кеторолак, раствор для инъекций
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кеторолака трометамол, раствор для инъекций | ФС.3.1.0052.18 |
|---|---|
| Кеторолак, раствор для инъекций | |
| Ketorolaci trometamoli solutio pro injectionibus | Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кеторолака трометамол, раствор для инъекций (раствор для внутривенного и внутримышечного введения). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3 в одном мл препарата.
Описание. Прозрачный раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета.
1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).
2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.
Подвижная фаза (ПФ). Метиленхлорид — ацетон — уксусная кислота ледяная 95:5:2 (о/о/о).
Испытуемый раствор. Препарат разводят смесью метиленхлорид — метанол (2:1) до получения раствора с концентрацией кеторолака трометамола около 5 мг/мл.
Стандартный раствор. 10 мг стандартного образца кеторолака трометамола растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид — метанол (2:1).
На линию старта ТСХ пластинки наносят по 40 мкл (200 мкг) испытуемого и стандартного растворов. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и опрыскивают 3% раствором нингидрина в спирте 96% и выдерживают при температуре 150 °C в течение 2 — 5 мин.
На хроматограммах в точках нанесения испытуемого и стандартного растворов должны наблюдаться розовые или фиолетовые пятна с желтой каймой (трометамол).
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Оптическая плотность раствора. Оптическая плотность препарата, измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, должна быть не более 0,2.
В качестве раствора сравнения используют воду.
pH. От 6,8 до 7,9 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ, используя хроматограмму испытуемого раствора, полученную в разделе «Количественное определение». Примеси «1-кетоаналога» (5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-он, CAS 113502-52-6) и «1-гидроксианалога» ((1RS)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-ол, CAS 154476-25-2) идентифицируют по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы.
Содержание любой примеси в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{k_{i} \cdot S_{i} \cdot 100}{\Sigma(k_{i} \cdot S_{i}) + S} ,
где Si — площадь пика примеси;
ki — поправочный коэффициент для площади пика примеси (ki = 0,52 для «1-кетоаналога», ki = 0,67 для «1-гидроксианалога», ki = 2,2 для примеси с относительным к кеторолаку временем удерживания 0,54, ki = 0,91 для примеси с относительным временем удерживания 0,66, ki = 1,00 для остальных примесей);
Содержание примеси «1-кетоаналога» должно быть не более 0,5%, примеси «1-гидроксианалога» — не более 0,5%, любой другой единичной примеси — не более 0,5%. Суммарное содержание примесей должно быть не более 2,0%.
Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).
Бактериальные эндотоксины. Не более 5,8 ЕЭ на 1 мг кеторолака трометамола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Фосфатный буферный раствор pH 3,0. 5,75 г аммония фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят pH полученного раствора фосфорной кислотой до 3,0 +/- 0,1 и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. Точный объем препарата, содержащий около 50 мг кеторолака трометамола, помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода — тетрагидрофуран 7:3 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки. Раствор защищают от действия света.
Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода — тетрагидрофуран 7:3 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки. Раствор защищают от действия света.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают 100 мл воды, прибавляют 100 мл метиленхлорида, 30 мг стандартного образца кеторолака трометамола и 1 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты, встряхивают и оставляют стоять до разделения слоев. Отделяют нижний органический слой и выдерживают на прямом солнечном свету в течение 10 — 15 мин. 1 мл полученного раствора высушивают досуха в токе воздуха или азота, сухой остаток растворяют в 1 мл смеси вода — тетрагидрофуран 7:3. Полученный раствор содержит кеторолак и продукты его разложения: «1-кетоаналог» и «1-гидроксианалог».
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый и стандартный растворы.
Пригодность хроматографической системы.
- на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками «1-гидроксианалога» и «1-кетоаналога» должно быть не менее 1,5;
- на хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 1,5%.
Относительные времена удерживания соединений. Кеторолак — 1 (8 — 12 мин), «1-гидроксианалог» — около 0,63, «1-кетоаналог» — около 0,89.
Содержание кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 250 \cdot P}{S_{0} \cdot V \cdot 250 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot V \cdot L} ,
где S1 — площадь пика кеторолака на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кеторолака на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;
V — объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
P — содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;
L — заявленное содержание кеторолака трометамола в препарате, мг/мл.
Хранение. В защищенном от света месте.