ФС.3.1.0032.18. Фармакопейная статья. Ибупрофен, раствор для инъекций

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ибупрофен, раствор для инъекций	ФС.3.1.0032.18
Ибупрофен, раствор для инъекций
Ibuprofeni solutio pro injectionibus	Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на препарат ибупрофен, раствор для инъекций. Раствор для инъекций должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества ибупрофена C13H18O2.

Описание. Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Подлинность.

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания ибупрофена на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Безводная уксусная кислота — этилацетат — гексан 5:25:75.

Испытуемый раствор. Исходный препарат.

Раствор сравнения. 50 мг стандартного образца ибупрофена растворяют в 10 мл дихлорметана.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (25 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °C в течение 30 мин, опрыскивают 1% раствором калия перманганата в 1 М растворе серной кислоты, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °C в течение 20 мин, и просматривают в УФ-свете при 365 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность. Препарат должен выдерживать сравнение с эталоном B8 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 7,8 до 8,2 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Плотность. От 1,003 до 1,008 г/см3 (ОФС «Плотность», метод 1).

Осмоляльность. От 260 до 310 мОсм/л (ОФС «Осмолярность»).

Механические включения

Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Вода, доведенная фосфорной кислотой до pH 2,50 +/- 0,05.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Вода для хроматографии — метанол 1:4.

Испытуемый раствор. При необходимости разводят препарат растворителем до получения концентрации ибупрофена 5 мг/мл.

Раствор сравнения А. Около 2,5 мг (точная навеска) стандартного образца ибупрофена и около 2,5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси E помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 160 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой бане в течение 10 мин, доводят температуру раствора до 20 °C и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. 10,0 мл раствора сравнения А помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения В. 6,0 мл раствора сравнения А помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание.

Примесь E: 1-[4-(2-метилпропил)фенил]этанон, CAS 38861-78-8;

Примесь J: (2RS)-2-[4-(2-метилпропаноил)фенил]пропановая кислота, CAS 65813-55-0;

Примесь K: (2RS)-2-(4-формилфенил)пропановая кислота, CAS 43153-07-7.

Хроматографические условия

Колонка	10 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 3 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 214 нм;
Объем пробы	1 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	Режим
0	62	38	Изократический
0 — 10	62 — 42	38 — 58	Линейный градиент
10 — 13	42	58	Изократический
13 — 13,1	42 — 62	58 — 38	Линейный градиент
13,1 — 14	62	38	Изократический

Хроматографируют растворитель, испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б и В.

Пригодность хроматографической системы: на хроматограмме раствора сравнения Б:

• разрешение (R) между пиками примеси E и ибупрофена должно быть не менее 5,0;
• факторы асимметрии пиков (AS) ибупрофена и примеси E должны быть не более 1,8.

Относительные времена удерживания соединений: ибупрофен — 1,0 (около 9,3 мин), примесь K — около 0,2; примесь J — около 0,5; примесь E — около 1,2.

Содержание примеси E в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50}{S_{0} \cdot 500 \cdot L \cdot V} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot L \cdot V \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика примеси E на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения Б;

a0 — навеска стандартного образца примеси E, мг;

L — заявленное содержание ибупрофена в 1 мл препарата, мг/мл;

V — объем испытуемого образца, взятый для анализа, мл;

P — содержание примеси E в стандартном образце, %.

Содержание других примесей ибупрофена в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 50}{S_{0} \cdot 500 \cdot 25 \cdot L \cdot V} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot L \cdot V \cdot 25} ,

где S1 — площадь пика каждой из примесей ибупрофена на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика ибупрофена на хроматограмме раствора сравнения Б;

a0 — навеска стандартного образца ибупрофена, мг;

L — заявленное содержание ибупрофена в препарате, мг/мл;

V — объем испытуемого образца, взятый для анализа, мл;

P — содержание ибупрофена в стандартном образце ибупрофена, %.

Допустимое содержание примесей:

• примесь E — не более 0,25%;
• примесь J — не более 0,1%;
• примесь K — не более 0,1%;
• любая другая примесь — не более 0,1% для каждой примеси;
• сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики растворителя, пики с относительными временами удерживания от 0,96 до 1,02 и пики, площадь которых менее площади пика ибупрофена на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,03%).

Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,83 ЕЭ на 1 мл препарата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. При необходимости разводят препарат растворителем до получения концентрации ибупрофена 1 мг/мл.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца ибупрофена помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и растворяют в растворителе, при необходимости, обрабатывая ультразвуком. После охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Детектор	спектрофотометрический, 264 нм;
Объем пробы	5 мкл.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

• относительное стандартное отклонение площади пика ибупрофена должно быть не более 1,0% (6 определений);
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику ибупрофена, должна составлять не менее 15000 теоретических тарелок.

Содержание ибупрофена C13H18O2 в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P}{S_{0} \cdot 20 \cdot L} ,

где S1 — площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца ибупрофена, мг;

F — фактор разведения испытуемого раствора;

P — содержание ибупрофена в стандартном образце ибупрофена, %;

L — заявленное содержание ибупрофена в препарате, мг/мл.

Хранение. В защищенном от света месте.

---