ФС.3.1.0017.18. Фармакопейная статья. Галантамина гидробромид, раствор для инъекций. Галантамин, раствор для инъекций

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Галантамина гидробромид, раствор для инъекций	ФС.3.1.0017.18
Галантамин, раствор для инъекций
Galantamini hydrobromidi solutio pro injectionibus	Взамен ГФ X, ст. 303

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат галантамина гидробромид, раствор для инъекций. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr.

Описание. Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Подлинность.

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение»).

2. Качественная реакция. Объем препарата, содержащий 10 мг галантамина гидробромида, выпаривают в фарфоровой чашке на водяной бане досуха. К остатку прибавляют 0,1 мл раствора аммония молибдата в серной кислоте концентрированной; должно появиться синевато-зеленое окрашивание.

3. Качественная реакция. Препарат должен давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность. Препарат должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y5 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 5,0 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Родственные примеси.

1. Примеси A, E. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в препарате, произведенном из субстанции, получаемой из лекарственного сырья.

Подвижная фаза А (ПФА). 3,15 г аммония формиата помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 3,8 +/- 0,1 муравьиной кислотой и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Смесь растворителей. ПФА — ПФБ 90:10.

Испытуемый раствор. При необходимости объем препарата разводят смесью растворителей до концентрации галантамина гидробромида 1,0 мг/мл.

Раствор сравнения А. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения Б. 2 мл раствора сравнения А помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения В. 5 мг стандартного образца природного галантамина для проверки пригодности системы, содержащего примеси A и E, помещают в мерную колбу вместимостью 5 мл, растворяют в смеси растворителей и доводят объем раствора до метки.

Примечание.

Примесь A: (4аS,8аS)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4аH-[1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-он, CAS 510-77-0;

примесь E: (4аS,6R,8аS)-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4аH-[1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол, CAS 41303-74-6.

Хроматографические условия

Колонка	25 x 0,46 см, силикагель октилсилильный для хроматографии (C8), 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 287 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 5	95	5
5 — 20	95 \rightarrow 80	5 \rightarrow 20
20 — 23	80 \rightarrow 50	20 \rightarrow 50
23 — 31	50 \rightarrow 20	50 \rightarrow 80
31 — 35	20	80
35 — 40	20 \rightarrow 95	80 \rightarrow 5

Хроматографируют смесь растворителей, испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы (с использованием раствора сравнения В) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим изменением: разрешение (R) между пиками галантамина и примеси E должно быть не менее 5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и E используют хроматограмму, поставляемую со стандартным образцом природного галантамина для проверки пригодности системы и хроматограмму раствора сравнения В.

Относительные времена удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 14,5 мин); примесь E — около 0,8; примесь A — около 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A должна быть не более 1,5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,15%);
• площадь пика примеси E должна быть не более 6-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,6%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более 9-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,9%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 3,0%).

Не учитывают пики смеси растворителей и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

2. Примеси C, D

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в препарате, произведенном из субстанции, получаемой синтетическим способом.

Подвижная фаза А (ПФА). 0,79 г динатрия гидрофосфата дигидрата и 2,46 г натрия дигидрофосфата безводного помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. К 950 мл полученного раствора прибавляют 50 мл метанола.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Смесь растворителей. 50 мл метанола помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. При необходимости объем препарата разводят смесью растворителей до концентрации галантамина гидробромида 1,0 мг/мл.

Раствор сравнения А. 0,5 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения Б. 5 мг стандартного образца синтетического галантамина для проверки пригодности системы, содержащего примеси C и D, помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят смесью растворителей до метки.

Примечание.

Примесь C: (4аS,6R,8аS)-11-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-4аH-[1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол, CAS 21133-52-8;

примесь D: (4аS,8аS)-11-метил-3-метокси-9,10,11,12-тетрагидро-4аH-[1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензазепин, CAS 664995-65-7.

Хроматографические условия

Колонка	10 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 3,5 мкм;
Температура колонки	55 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 6	100	0
6 — 20	100 \rightarrow 95	0 \rightarrow 5
20 — 35	95 \rightarrow 85	5 \rightarrow 15
35 — 50	85 \rightarrow 80	15 \rightarrow 20
50 — 55	80 \rightarrow 100	20 \rightarrow 0

Хроматографируют смесь растворителей, испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы (с использованием раствора сравнения Б) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим изменением: разрешение (R) между пиками галантамина и примеси C должно быть не менее 4,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C и D используют хроматограмму, поставляемую со стандартным образцом синтетического галантамина для проверки пригодности системы и хроматограмму раствора сравнения Б.

Относительные времена удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 16 мин); примесь C — около 0,8; примесь D — около 2,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси C должна быть не более 0,8-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%);
• площадь пика примеси D должна быть не более 0,8-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более 1,8-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,9%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 6 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 3,0%).

Не учитывают пики смеси растворителей и пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).

Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг галантамина гидробромида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси», в зависимости от способа получения субстанции.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца галантамина гидробромида помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в соответствующей смеси растворителей и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площади пика галантамина должно быть не более 2,0% (6 определений).

Содержание галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P}{S_{0} \cdot 20 \cdot L} ,

где S1 — площадь пика галантамина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика галантамина на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца галантамина гидробромида, мг;

P — содержание галантамина гидробромида в стандартном образце галантамина гидробромида, %;

F — фактор разведения препарата;

L — заявленное количество галантамина гидробромида в препарате, мг/мл.

Хранение. В защищенном от света месте.

---