ФС.3.1.0015.18. Фармакопейная статья. Винпоцетин, раствор для инъекций, концентрат для приготовления раствора для инфузий
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат винпоцетин, раствор для инъекций, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% винпоцетина C22H26N2O2 от заявленного количества.
Описание. Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.
1. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовые спектры поглощения испытуемого и стандартного растворов в области длин волн от 220 до 400 нм должны иметь максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн («Количественное определение»).
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика винпоцетина на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение»).
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Цветность. Препарат должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y6 или GY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
pH. От 3,0 до 4,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Механические включения. Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
0,2 М раствор аммония ацетата. 15,4 г аммония ацетата помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в 800 мл воды и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Подвижная фаза (ПФ). 0,2 М раствор аммония ацетата — ацетонитрил 1:1.
Испытуемый раствор. Точный объем препарата, содержащий около 25 мг винпоцетина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. 3 мг стандартного образца винпоцетина, 3 мг стандартного образца примеси A винпоцетина и 3 мг стандартного образца примеси B винпоцетина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 60 мл ацетонитрила, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Примесь A: этил[(12RS,13aSR,13bSR)-12-гидрокси-13a-этил-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксилат], CAS 68780-78-9;
примесь B: метил[(13aS,13bS)-13a-этил-2,3,5,6,13a,13b-гексагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксилат], CAS 4880-92-6.
Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.
Пригодность хроматографической системы (с использованием раствора сравнения) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим изменением:
- разрешение (R) между пиками примеси A винпоцетина и примеси B винпоцетина должно быть не менее 1,5;
- разрешение (R) между пиками примеси B винпоцетина и винпоцетина должно быть не менее 1,5;
- отношение сигнал/шум (S/N) для пика винпоцетина должно быть не менее 10;
- относительное стандартное отклонение площади пика винпоцетина должно быть не более 2%.
Относительные времена удерживания соединений. Винпоцетин — 1 (около 35 мин), примесь A винпоцетина — около 0,3, примесь B винпоцетина — около 0,7.
Содержание примеси A винпоцетина, примеси B винпоцетина, единичной неидентифицированной примеси в процентах (X) вычисляют методом внутренней нормализации по формуле:
X = \frac{S_{i} \cdot 100}{\sum S_{i} + S_{0}} ,
где S1 — площадь пика примеси A винпоцетина или примеси B винпоцетина или единичной неидентифицированной примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика винпоцетина на хроматограмме испытуемого раствора.
Допустимое содержание примесей:
- примесь A винпоцетина — не более 0,6%;
- примесь B винпоцетина — не более 0,5%;
- сумма неидентифицированных примесей — не более 0,5%;
- сумма всех примесей — не более 1,0%.
Не учитывают пики менее 0,05% и пики со временем удерживания менее 0,2.
Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).
Бактериальные эндотоксины. Не более 5,0 ЕЭ на мг винпоцетина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» или методом спектрофотометрии.
Испытуемый раствор. Точный объем препарата, содержащий около 5 мг винпоцетина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Стандартный раствор. Около 5 мг (точная навеска) стандартного образца винпоцетина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 30 мл ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующими изменениями и дополнениями:
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику винпоцетина, должна быть не менее 1000 теоретических тарелок;
- фактор асимметрии пика винпоцетина должен быть не более 1,6;
- относительное стандартное отклонение площади пика винпоцетина должно быть не более 2,0% (6 определений).
Содержание винпоцетина C22H26N2O2 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 25 \cdot P}{S_{0} \cdot 50 \cdot V_{1} \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot V_{1} \cdot L \cdot 2} ,
где S1 — площадь пика винпоцетина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика винпоцетина на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца винпоцетина, мг;
P — содержание винпоцетина в стандартном образце винпоцетина, %;
V1 — объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
L — заявленное количество винпоцетина в препарате, мг/мл.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»)
Растворитель. 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл и доводят объем раствора метанолом до метки.
Испытуемый раствор. Точный объем препарата, содержащий около 25 мг винпоцетина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем раствора растворителем до метки. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца винпоцетина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. Растворитель.
Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 314 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.
Содержание винпоцетина C22H26N2O2 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 2 \cdot P \cdot 25 \cdot 100}{A_{0} \cdot 100 \cdot 50 \cdot V_{1} \cdot 2 \cdot L} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{A_{0} \cdot V_{1} \cdot L \cdot 2} ,
где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;
A0 — оптическая плотность стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца винпоцетина, мг;
V1 — объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
P — содержание винпоцетина в стандартном образце винпоцетина, %;
L — заявленное количество винпоцетина в препарате, мг/мл.
Хранение. В защищенном от света месте.