ФС.3.1.0014.18. Фармакопейная статья. Вальпроевая кислота, капсулы
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Вальпроевая кислота, капсулы | ФС.3.1.0014.18 |
|---|---|
| Вальпроевая кислота, капсулы | |
| Acidi valproici capsulae | Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат вальпроевая кислота, капсулы. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Капсулы» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества вальпроевой кислоты C8H16O2.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Капсулы».
1. Качественная реакция. Навеску порошка содержимого капсул, содержащую 0,25 г вальпроевой кислоты, встряхивают с 5 мл воды и центрифугируют. К надосадочной жидкости прибавляют 1 мл 5% раствора кобальта (II) нитрата; должен образоваться фиолетовый осадок, растворимый в дихлорметане.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика основного пика на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение»).
Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».
| Аппарат: | «Лопастная мешалка»; |
|---|---|
| Среда растворения: | буферный раствор pH 7,5; |
| Объем среды растворения: | 900 мл; |
| Температура: | 37 +/- 0,5 °C; |
| Скорость вращения мешалки: | 50 об/мин; |
| Время растворения: | 60 мин. |
Буферный раствор pH 7,5. 5,99 г натрия дигидрофосфата безводного помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в 250 мл воды, прибавляют 77 мл 0,2 М раствора натрия гидроксида и 500 мл воды. Доводят pH раствора 5 М раствором натрия гидроксида до значения 7,5 +/- 0,05 и доводят объем раствора водой до метки. 5,0 г натрия додецилсульфата растворяют в 1 л полученного раствора.
Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну капсулу (в случае дозировок менее 300 мг используют объединенную пробу из нескольких капсул, содержащую не менее 300 мг вальпроевой кислоты). Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор разводят средой растворения до концентрации вальпроевой кислоты около 0,3 мг/мл.
Стандартный раствор. Около 15 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроевой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 1 мл растворителя и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.
Количество вальпроевой кислоты, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot 900 \cdot F \cdot a_{0} \cdot 2 \cdot P}{S_{0} \cdot L \cdot 10 \cdot 10} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 18}{S_{0} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца вальпроевой кислоты, мг;
P — содержание вальпроевой кислоты в стандартном образце вальпроевой кислоты, %;
L — заявленное количество вальпроевой кислоты в капсуле (капсулах), мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.
Через 60 мин в раствор должно перейти не менее 85% (Q) вальпроевой кислоты C8H16O2.
Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).
Раствор внутреннего стандарта. 20,0 мг октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. 20,0 мг октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в дихлорметане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Контрольный раствор. Навеску содержимого капсул, содержащую 0,5 г вальпроевой кислоты, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл воды, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного и фильтруют через бумажный фильтр. Фильтрат упаривают с использованием роторного испарителя при температуре не выше 30 °C досуха, сухой остаток количественно переносят с помощью дихлорметана в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор. Навеску содержимого капсул, содержащую около 0,5 г вальпроевой кислоты, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного и фильтруют. Фильтрат упаривают с использованием роторного испарителя при температуре не выше 30 °C досуха, сухой остаток количественно переносят с помощью дихлорметана в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
| Время, мин | Температура, °C | |
| Колонка | 0 — 5 | 80 |
| 5 — 15 | 80 — 150 | |
| 15 — 28,3 | 150 — 190 | |
| 28,3 — 30 | 190 | |
| Инжектор | 220 | |
| Детектор | 220 |
Хроматографируют раствор сравнения, контрольный раствор и испытуемый раствор.
Порядок выхода пиков на хроматограмме: октановая кислота, вальпроевая кислота.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- суммарная площадь всех дополнительных пиков примесей должна быть не более площади пика внутреннего стандарта (не более 0,4%).
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».
Испытуемый раствор. Содержимое одной капсулы количественно помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70 мл растворителя и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин (или перемешивают на магнитной мешалке в течение 1 ч). Охлаждают, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют. При необходимости полученный раствор разводят растворителем до концентрации вальпроевой кислоты около 0,5 мг/мл.
Содержание вальпроевой кислоты C8H16O2 в процентах от заявленного количества (X) в одной капсуле вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot F}{S_{0} \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 2}{S_{0} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка содержимого капсул, мг;
a0 — навеска стандартного образца вальпроевой кислоты, мг;
P — содержание вальпроевой кислоты в стандартном образце вальпроевой кислоты, %;
G — средняя масса содержимого одной капсулы, мг;
L — заявленное количество вальпроевой кислоты в одной капсуле, мг;
F — фактор разведения испытуемого раствора.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. 3,5 г натрия дигидрофосфата безводного помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в 900 мл воды, доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,5 +/- 0,05, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор — ацетонитрил 55:45.
Растворитель. Вода — ацетонитрил 55:45.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка содержимого капсул, содержащую около 0,5 г вальпроевой кислоты, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70 мл растворителя и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин (или перемешивают на магнитной мешалке в течение 1 ч). Охлаждают, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроевой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующими уточнениями:
- фактор асимметрии пика вальпроевой кислоты должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика вальпроевой кислоты должно быть не более 1,0%.
Содержание вальпроевой кислоты C8H16O2 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 50 \cdot G}{S_{0} \cdot 50 \cdot a_{1} \cdot 5 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 20}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка содержимого капсул, мг;
a0 — навеска стандартного образца вальпроевой кислоты, мг;
P — содержание вальпроевой кислоты в стандартном образце вальпроевой кислоты, %;
G — средняя масса содержимого одной капсулы, мг;
L — заявленное количество вальпроевой кислоты в одной капсуле, мг.
Хранение. В защищенном от света месте.