ФС.3.1.0010.18. Фармакопейная статья. Вальпроат натрия, гранулы с пролонгированным высвобождением. Вальпроевая кислота, гранулы с пролонгированным высвобождением
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Вальпроат натрия, гранулы с пролонгированным высвобождением | ФС.3.1.0010.18 |
|---|---|
| Вальпроевая кислота, гранулы с пролонгированным высвобождением | |
| Natrii valproatis granulae prolongatae | Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат вальпроат натрия, гранулы с пролонгированным высвобождением. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Гранулы» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества вальпроата натрия C8H15NaO2.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Гранулы».
1. ИК-спектрометрия. Навеску порошка растертых гранул, содержащую 0,5 г вальпроата натрия, встряхивают с 10 мл воды и центрифугируют. К 5 мл надосадочной жидкости прибавляют 2 М раствор серной кислоты до кислой реакции среды, встряхивают с 25 мл дихлорметана и промывают органический слой с помощью 5 мл воды. Встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и упаривают до удаления слоя дихлорметана. ИК-спектр полученного остатка, снятый в виде тонкой пленки, в области от 4000 см-1 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца вальпроевой кислоты, снятому в аналогичных условиях.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение»).
3. Качественная реакция. Навеску порошка растертых гранул, содержащую 0,25 г вальпроата натрия, встряхивают с 5 мл воды и центрифугируют. К надосадочной жидкости прибавляют 1 мл 5% раствора кобальта (II) нитрата и нагревают на водяной бане; должен образоваться фиолетовый осадок.
Размер гранул. Определение проводят в соответствии с ОФС «Ситовой анализ».
Потеря в массе при высушивании. Определение проводят в соответствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании».
Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».
Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).
Испытуемый раствор. Точную навеску препарата, содержащую около 0,5 г вальпроата натрия, помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 30 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида и осторожно нагревают колбу при постоянном перемешивании до расплавления основы. Смесь охлаждают до затвердевания основы и фильтруют. Полученный фильтрат помещают в делительную воронку вместимостью 100 мл, прибавляют 10 мл 16% разведенной серной кислоты и экстрагируют дихлорметаном два раза по 30 мл. Объединенные экстракты промывают 10 мл воды и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, перемешивают и упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. Раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.
Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг стандартного образца вальпроевой кислоты и 12 мг стандартного образца 2-изопропилвалериановой кислоты, растворяют в гептане и доводят объем тем же растворителем до метки.
| Время, мин | Температура, °C | |
| Колонка | 0 — 5 | 80 |
| 5 — 15 | 80 — 150 | |
| 15 — 28,3 | 150 — 190 | |
| 28,3 — 30 | 190 | |
| Инжектор | 220 | |
| Детектор | 220 |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение между пиками вальпроевой кислоты и 2-изопропилвалериановой кислоты должно быть не менее 3.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения;
- суммарная площадь всех пиков примесей не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Однородность дозирования. Определение проводят методом ВЭЖХ в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» (способ 1) в условиях испытания «Количественное определение».
Испытуемый раствор. Содержимое одного пакетика помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 80 мл 0,05 М фосфатного буферного раствора pH 6,8 и нагревают колбу при температуре 75 °C при перемешивании с магнитной мешалкой до полного распада гранул. Содержимое колбы охлаждают, извлекают магнитную мешалку, доводят объем смеси 0,05 М фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют. При необходимости полученный раствор разводят растворителем до концентрации вальпроата натрия около 0,33 мг/мл. Раствор используют свежеприготовленным.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в одном пакетике в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot P \cdot 200 \cdot F}{S_{0} \cdot 200 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F}{S_{0} \cdot L \cdot 5} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;
P — содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;
L — заявленное количество вальпроата натрия в одном пакетике, мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
0,05 М фосфатный буферный раствор pH 6,8. 6,806 г калия дигидрофосфата помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в 960 мл воды, прибавляют 22 мл 1 М раствора калия гидроксида, доводят pH раствора 1 М раствором калия гидроксида или фосфорной кислотой до значения 6,8 +/- 0,1 и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — вода — фосфорная кислота 35:65,8:0,2.
Растворитель. Метанол — вода 1:1.
Испытуемый раствор. Определяют среднюю массу содержимого одного пакетика в соответствии с ОФС. Точную навеску гранул, содержащую около 0,33 г вальпроата натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 80 мл 0,05 М фосфатного буферного раствора pH 6,8 и нагревают колбу при температуре 75 °C при перемешивании с магнитной мешалкой до распада гранул. Содержимое колбы охлаждают, извлекают магнитную мешалку, доводят объем смеси 0,05 М фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Стандартный раствор. Около 0,33 г (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 70 мл 0,05 М фосфатного буферного раствора pH 6,8, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают и доводят объем раствора 0,05 М фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
| Колонка | 15 x 0,46 см, силикагель гексилсилильный для хроматографии (C6), 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 40 °C; |
| Скорость потока | 2,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии пика вальпроевой кислоты должен быть не более 1,2;
- относительное стандартное отклонение пика вальпроевой кислоты должно быть не более 2,0%.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot P \cdot 200 \cdot 50 \cdot G}{S_{0} \cdot 200 \cdot 50 \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых гранул, мг;
a0 — навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;
P — содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;
G — средняя масса содержимого одного пакетика, мг;
L — заявленное количество вальпроата натрия в одном пакетике, мг.
Хранение. В защищенном от света месте.