ФС.2.1.0238.22. Фармакопейная статья. Кетопрофена лизинат
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кетопрофена лизинат | ФС.2.1.0238.22 |
|---|---|
| Кетопрофен | |
| Ketoprofeni lysinas | Вводится впервые |
(2RS)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота-(2S)-2,6-диамингексановая кислота (1:1)
 | |
| C16H14O3·C6H14N2O2 | М.м. 400,5 |
Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% кетопрофена лизината C16H14O3·C6H14N2O2 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96%.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кетопрофена лизината.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 260 нм с удельным показателем поглощения от 395 до 425.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.
Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная-этилацетат-триметилпентан 0,3:30:60.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,16 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор стандартного образца кетопрофена лизината. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 80 мг стандартного образца кетопрофена лизината, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца кетопрофена лизината. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру, насыщенную парами ПФ, и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до удаления следов растворителей и просматривают в УФ свете при длине волны 254 нм.
Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции кетопрофена лизината на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена лизината.
Пластинку опрыскивают нингидрина раствором 0,5% в ацетоне, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 — 105 °C в течение 10 мин и просматривают в видимом свете.
Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции кетопрофена лизината на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена лизината.
Температура плавления. От 161 до 165 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Удельное вращение. От -0,1 до +0,1 в пересчете на сухое вещество (5% раствор субстанции в воде, ОФС «Поляриметрия»).
Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 6,5 до 7,5 (10% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Метод 1. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,5-ацетонитрил-вода 20:430:550.
Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Срок годности раствора — 12 ч.
Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 5,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 12 ч.
Раствор стандартного образца кетопрофена лизината. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 10 мг (точная навеска) стандартного образца кетопрофена лизината, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 12 ч.
Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси C, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 12 ч.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают по 1,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена лизината, раствора стандартного образца примеси A и раствора стандартного образца примеси C и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 12 ч.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора А, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 12 ч.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 12 ч.
Примесь A: 1-(3-бензоилфенил)этан-1-он, CAS 66067-44-5.
Примесь C: 3-[(1RS)-1-карбоксиэтил]бензойная кислота, CAS 68432-95-1.
Примесь D: (2RS)-2-[3-(4-метилбензоил)фенил]пропановая кислота, CAS 107257-20-5.
Примесь F: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропаннитрил, CAS 42872-30-0.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор, испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.
Относительное время удерживания соединений. Кетопрофен — 1 (около 10 мин); примесь C — около 0,3; примесь D — около 1,5; примесь A — около 1,6; примесь F — около 2,3.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кетопрофена должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками кетопрофена и примеси A должно быть не менее 5,0.
На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии каждого из пиков (AS) кетопрофена, примесей A и C должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков кетопрофена, примесей A и C должно быть не более 7,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по каждому из пиков кетопрофена и примеси A, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок;
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси C, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.
Содержание примеси A в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 50} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика примеси A на хроматограмме испытуемого раствора А;
S0 — площадь пика примеси A на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца примеси A, мг;
P — содержание примеси A в стандартном образце примеси A, %.
Содержание примеси C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 50} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика примеси C на хроматограмме испытуемого раствора Б;
S0 — площадь пика примеси C на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца примеси C, мг;
P — содержание примеси C в стандартном образце примеси C, %.
Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 50} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора А;
S0 — площадь пика кетопрофена на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца кетопрофена лизината, мг;
P — содержание кетопрофена лизината в стандартном образце кетопрофена лизината, %.
Допустимое содержание примесей:
- примесь A — не более 0,1%;
- примесь C — не более 0,1%;
- примесь D — не более 0,2%;
- примесь F — не более 0,2%;
- любая другая примесь — не более 0,10%;
- сумма примесей, кроме A и C — не более 0,8%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика кетопрофена на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,01%).
2. Метод 2. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 32%-2-пропанол 30:70.
Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,219 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора Б и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг лизина гидрохлорида и 10 мг аргинина, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора А (50 мкг), испытуемого раствора Б (1 мкг), раствора сравнения (0,25 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру, насыщенную парами ПФ, и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 — 105 °C до полного исчезновения запаха аммиака, опрыскивают нингидрина раствором 0,5% в ацетоне, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 — 105 °C в течение 15 мин и просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенных зоны адсорбции.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А зона адсорбции любой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции кетопрофена лизината на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 2,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Около 0,5 г (точная навеска) субстанции высушивают до постоянной массы при температуре 60 °C и остаточном давлении не выше 0,67 кПа.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 1,09 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.
Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в коническую колбу, растворяют в 75 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 40,046 мг кетопрофена лизината C16H14O3·C6H14N2O2.
Хранение. В защищенном от света месте.