ФС.2.1.0227.22. Фармакопейная статья. Дапоксетина гидрохлорид
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Дапоксетина гидрохлорид | ФС.2.1.0227.22 |
|---|---|
| Дапоксетин | |
| Dapoxetini hydrochloridum | Вводится впервые |
(1S)-N,N-Диметил-3-(нафталин-1-илокси)-1-фенилпропанамина гидрохлорид
 | |
| C21H23NO·HCl | М.м. 341,87 |
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% дапоксетина гидрохлорида C21H23NO·HCl в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или белый с коричневатым оттенком кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в воде, растворим или умерено растворим в ацетонитриле.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца дапоксетина.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дапоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина (раздел «Количественное определение»).
Удельное вращение. От +120 до +140 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Поляриметрия»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата в воде, прибавляют 1 мл триэтиламина, перемешивают, доводят значение pH до 4,00 +/- 0,05 фосфорной кислотой, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 7 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (А). Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца дапоксетина гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 7 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (А) и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают по 1 мг примеси 1, примеси 2 и примеси 3, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,5 мл полученного раствора, 10 мг стандартного образца дапоксетина гидрохлорида, прибавляют 5 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б) и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь 1: нафталин-1-ол, CAS 90-15-3.
Примесь 2: 1-фенил-3-хлорпропан-1-он, CAS 936-59-4.
Примесь 3: 3-(нафталин-1-илокси)-1-фенилпропан-1-ол, CAS 908291-72-5.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 3 | 70 | 30 |
| 3 — 35 | 70 -> 20 | 30 -> 80 |
| 35 — 40 | 20 -> 70 | 80 -> 30 |
| 40 — 45 | 70 | 30 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б) и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Дапоксетин — 1 (около 13 мин); примесь 1 — около 1,3; примесь 2 — около 1,5; примесь 3 — около 2,2.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками дапоксетина и примеси 1 должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б):
- фактор асимметрии пика (AS) дапоксетина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика дапоксетина не должно превышать 5,0% (6 определений).
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дапоксетина должно быть не менее 10.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь 1 — 0,41; примесь 2 — 2,36.
Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 100 \cdot 10} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 1000} ,
где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика дапоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б);
a0 — навеска стандартного образца дапоксетина гидрохлорида, мг;
P — содержание дапоксетина гидрохлорида в стандартном образце дапоксетина гидрохлорида, %.
Допустимое содержание примесей:
- каждая из примесей 1, 2 и 3 — не более 0,15%;
- любая другая примесь — не более 0,1%;
- сумма примесей — не более 0,5%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота-диэтиламин-2-пропанол-гексан 1:1:200:800.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, прибавляют 5 мл этанола, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора этанолом до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 1 мг стандартного образца дапоксетина гидрохлорида и 1 мг примеси 4 гидрохлорида (CAS 156453-51-9) в 1 мл этанола.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора этанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора этанолом до метки.
Примесь 4: (1R)-N,N-диметил-3-(нафталин-1-илокси)-1-фенилпропанамин, CAS 119357-36-7.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Дапоксетин — 1 (около 18 мин); примесь 4 — около 1,1.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками дапоксетина и примеси 4 должно быть не менее 1,0.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дапоксетина должно быть не менее 10.
Содержание примеси 4 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1}}{(S_{1} + S_{0})} ,
где S1 — площадь пика примеси 4 на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика дапоксетина на хроматограмме испытуемого раствора.
Допустимое содержание примеси:
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Подвижная фаза (ПФ). Растворитель.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (А), полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объем раствора растворителем до метки.
Время хроматографирования 15 мин.
Хроматографируют раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида:
- фактор асимметрии пика (AS) дапоксетина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика дапоксетина не должно превышать 2,0% (6 определений).
Содержание дапоксетина гидрохлорида C21H23NO·HCl в субстанции в процентах в пересчете на сухое вещество (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot 20 \cdot 1 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 1 \cdot 10 \cdot 20 \cdot (100 - W)} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика дапоксетина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика дапоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида;
a0 — навеска стандартного образца дапоксетина гидрохлорида, мг;
W — потеря в массе при высушивании, %;
P — содержание дапоксетина гидрохлорида в стандартном образце дапоксетина гидрохлорида, %.
Хранение. В защищенном от света месте.