ФС.2.1.0157.18. Фармакопейная статья. Пилокарпина гидрохлорид. Пилокарпин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0157.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0157-18" "ФС.2.1.0157.18. Фармакопейная статья. Пилокарпина гидрохлорид. Пилокарпин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0157"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0157" "ФС.2.1.0157. Фармакопейная статья. Пилокарпина гидрохлорид. Пилокарпин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(3S,4R)-4-[(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-3-этилоксолан-2-она гидрохлорид
C11H16N2O2·HCl	М.м. 244,72

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% пилокарпина гидрохлорида C11H16N2O2·HCl в пересчете на сухое и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Бесцветные кристаллы или белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Гигроскопичен.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия хлоридом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца пилокарпина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. 10 мг субстанции растворяют в 5 мл воды, прибавляют 50 мкл серной кислоты разведенной 16%, 1 мл водорода пероксида раствора разведенного, 50 мкл калия дихромата раствора 5% и 1 мл хлороформа. Смесь энергично встряхивают; хлороформный слой должен окраситься в сине-фиолетовый цвет.

3. Качественная реакция. 10 мг субстанции дают характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Температура плавления. От 200 до 203 °C (с разложением, ОФС «Температура плавления»).

Удельное вращение. От +89 до +93 в пересчете на сухое вещество (2% раствор субстанции в воде, ОФС «Поляриметрия»).

pH От 3,5 до 4,5 (5% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. 4,4 г дикалия гидрофосфата растворяют в 600 мл воды, доводят pH раствора до 6,5 +/- 0,1 фосфорной кислотой и доводят объем раствора до 1,0 л.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — метанол — буферный раствор 2:35:63.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 25 мг (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца пилокарпина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца пилокарпина гидрохлорида растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Около 25 мг стандартного образца пилокарпина гидрохлорида растворяют в 5 мл воды, прибавляют 5,0 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида и, немедленно, 5,0 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты. Доводят объем раствора водой до 50,0 мл. В растворе образуется изопилокарпин.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца пилокарпина гидрохлорида и доводят водой до метки.

Примечание:

изопилокарпин: (3R,4R)-4-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-3-этилоксолан-2-он, CAS 531-35-1;

пилокарпиновая кислота: (2S,3R)-4-гидрокси-3-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-2-этилбутановая кислота, CAS 28406-15-7;

изопилокарпиновая кислота: (2R,3R)-4-гидрокси-3-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-2-этилбутановая кислота, CAS 34350-99-7.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор стандартного образца пилокарпина гидрохлорида и растворы для проверки пригодности и чувствительности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы определяется в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующими уточнениями:

• на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками изопилокарпина и пилокарпина должно быть не менее 1,5;
• на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика пилокарпина должно быть не менее 10;
• на хроматограмме раствора стандартного образца пилокарпина гидрохлорида относительное стандартное отклонение площади пика пилокарпина должно быть не более 5,0% (6 определений).

Относительное время удерживания соединений. Пилокарпин — 1; изопилокарпин — около 0,94; пилокарпиновая кислота — около 1,15; изопилокарпиновая кислота — около 1,19.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

\text{Х } = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100} ,

где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика пилокарпина на хроматограмме раствора стандартного образца пилокарпина гидрохлорида;

a1 — навеска субстанции пилокарпина гидрохлорида, мг;

a0 — навеска стандартного образца пилокарпина гидрохлорида, мг;

P — содержание пилокарпина гидрохлорида в стандартном образце пилокарпина гидрохлорида.

Допустимое содержание примесей:

• изопилокарпин не более 1,0%;
• суммарное содержание изопилокарпина и пилокарпиновой кислоты не более 1,5%;
• суммарное содержание остальных примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Посторонние алкалоиды. 0,2 г препарата растворяют в 20 мл воды. К 10 мл полученного раствора прибавляют несколько капель 10% раствора аммиака, к другим 10 мл — несколько капель 5% раствора калия дихромата; в обоих случаях не должно быть помутнения.

Органические примеси. Раствор 0,25 г субстанции в 5 мл концентрированной серной кислоты должен выдерживать сравнение с эталоном Y4 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл смеси уксусного ангидрида и безводной уксусной кислоты 7:3 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором — 0,1 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 24,47 мг пилокарпина гидрохлорида C11H16N2O2·HCl.

Хранение. В плотно закрытой упаковке, предохраняющей от действия света и влаги.