ФС.2.1.0152.18. Фармакопейная статья. Офлоксацин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0152.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0152-18" "ФС.2.1.0152.18. Фармакопейная статья. Офлоксацин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0152"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0152" "ФС.2.1.0152. Фармакопейная статья. Офлоксацин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(3RS)-3-Метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота
C18H20FN3O4	М.м. 361,37

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% офлоксацина C18H20FN3O4 в пересчете на сухое вещество.

Описание. От белого с желтоватым оттенком до светло-желтого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в уксусной кислоте ледяной, умеренно растворим в хлороформе, мало растворим в метаноле.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца офлоксацина.

2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения 0,00013% раствора субстанции в метаноле в области длин волн от 200 до 400 нм должен иметь максимумы поглощения при 227 и 298 нм и минимум поглощения при 264 нм.

Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (3% раствор субстанции в смеси метанол — метиленхлорид 1:4 при длине кюветы 10 см, ОФС «Поляриметрия»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 100 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Родственные примеси

1. Примесь A. Не более 0,2%. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота — вода — этилацетат 20:20:40.

Смесь растворителей. Метанол — метиленхлорид 10:40.

Испытуемый раствор. Растворяют 0,25 г субстанции в 5,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения. Растворяют 10,0 мг стандартного образца примеси A ((3RS)-3-метил-7-оксо-9,10-дифтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 82419-35-0) в 100,0 мл смеси растворителей, используя при необходимости ультразвуковую ванну.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в ультрафиолетовом свете при 254 нм.

На хроматограмме испытуемого раствора допускается наличие одной дополнительной зоны адсорбции на уровне зоны адсорбции раствора сравнения, не превышающей последнюю по интенсивности окраски и величине (не более 0,2%).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

Смесь растворителей. Ацетонитрил — вода 1:6.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 4,0 г аммония ацетата и 7,0 г натрия перхлората в 1300 мл воды, доводят pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,2 +/- 0,1 и прибавляют 240 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 50,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до 25,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. Растворяют 10 мг стандартного образца примеси E в 100,0 мл смеси растворителей. Смешивают 10,0 мл полученного раствора и 5,0 мл испытуемого раствора и доводят смесью растворителей до 50,0 мл. Доводят 1,0 мл полученного раствора смесью растворителей до 50,0 мл.

Примечание.

Примесь B: (3RS)-3-метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-7-он, CAS 123155-82-8;

примесь C: (3RS)-3-метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 95848-94-5;

примесь D: (3RS)-3-метил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-10-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 197291-75-1;

примесь E: (3RS)-3-метил-10-(пиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 82419-52-1;

примесь F: 4-{(3RS)-6-карбокси-3-метил-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-10-ил}-1-метилпиперазин-1-оксид, CAS 104721-52-0.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками примеси E и офлоксацина должно быть не менее 2,0.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения Б используется для идентификации пика примеси E.

Относительные времена удерживания компонентов. Офлоксацин — 1 (около 20 мин); примесь B — около 0,3; примесь C — около 0,5; примесь D — около 0,7; примесь E — около 0,9; примесь F — около 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой идентифицированной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);
• площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,2% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 1.

Мышьяк. Не более 0,0001% (ОФС «Мышьяк», метод 1). Для определения используют 0,5 г субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 1 мг (активного вещества) субстанции в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9%, содержащего 0,05% (о/о) уксусной кислоты, на мышь внутривенно. К 10 мг субстанции прибавляют 5 мл натрия хлорида раствора 0,9% для инъекций и 2,5 мкл уксусной кислоты ледяной. Срок наблюдения 48 ч.

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). К 10 мг субстанции прибавляют 1,0 мл воды для инъекций и 1 мкл уксусной кислоты ледяной.

<*> Контроль по показателям качества «Аномальная токсичность» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 36,14 мг офлоксацина C18H20FN3O4.

Хранение. В защищенном от света месте.