ФС.2.1.0151.18. Фармакопейная статья. Ондансетрона гидрохлорид. Ондансетрон

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0151.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0151-18" "ФС.2.1.0151.18. Фармакопейная статья. Ондансетрона гидрохлорид. Ондансетрон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0151"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0151" "ФС.2.1.0151. Фармакопейная статья. Ондансетрона гидрохлорид дигидрат. Ондансетрон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(3RS)-9-Метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-она гидрохлорид, дигидрат
C18H19N3O·HCl·2H2O	М.м. 365,85

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% C18H19N3O·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде и в спирте 96%, мало растворим в метиленхлориде, очень мало растворим в ацетоне и хлороформе.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца ондансетрона гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

3. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца («Количественное определение»).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Оптическая плотность раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны 390 нм, не должна превышать 0,1 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

pH. От 4,0 до 5,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси.

1. Примесь B. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.

Подвижная фаза (ПФ). Метиленхлорид — этилацетат — метанол — аммиак водный 90:50:40:2.

Испытуемый раствор. Около 0,125 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10,0 мл метанола.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят метанолом до 100,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1 мг стандартного образца примеси A растворяют в 10 мл метанола.

Раствор сравнения В. 1 мг стандартного образца примеси B растворяют в 10 мл метанола.

Примечание.

Примесь A: (3RS)-3-[(диметиламино)метил]-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он, CAS 132659-89-3;

примесь B: 6,6'-метиленбис{(3RS)-9-метил-3-[(2-метил-1H-мидазол-1-ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он}, CAS 1076198-52-1.

На линию старта пластинки наносят 20 мкл (250 мкг) испытуемого раствора, 20 мкл (2,5 мкг) и 2 мкл (0,25 мкг) раствора сравнения А. Рядом в одну точку наносят 2 мкл (25 мкг) испытуемого раствора и по 10 мкл (1 мкг) растворов сравнения Б и В. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ свете при 254 нм.

Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме смешанного раствора из общей точки нанесения четко видны три пятна.

Факторы удерживания (Rf): примесь A — около 0,3; примесь B — около 0,4; ондансетрон — около 0,6.

На хроматограмме испытуемого раствора:

• зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси B, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,4%);
• зона адсорбции любой другой примеси по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения А, содержащего 0,25 мкг испытуемого вещества (0,1%).

Суммарное содержание примесей не должно превышать 0,5%.

2. Примесь D. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). 2,74 г калия фосфата однозамещенного растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 5,4 +/- 0,1 1 М раствором натрия гидроксида. 800 мл полученного раствора смешивают с 200 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 5 мг стандартного образца примеси D растворяют в 100 мл ПФ. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1 мг стандартного образца примеси C растворяют в 10,0 мл ПФ. 1 мл полученного раствора смешивают с 1,5 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора ПФ до 100,0 мл.

Примечание.

Примесь D: 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-метилен-4H-карбазол-4-он, CAS 99614-64-9;

примесь C: 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4H-карбазол-4-он, CAS 27387-31-1.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Относительные времена удерживания компонентов: на хроматограмме раствора сравнения Б примесь D — 1,0, примесь C — около 0,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками примесей C и D должно быть не менее 1,5. На хроматограмме раствора сравнения А относительное стандартное отклонение площади пика примеси D должно быть не более 5,0% (6 определений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси D должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Вода. Не менее 9,0% и не более 10,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,015% (ОФС «Сульфаты», метод 1). 0,15 г субстанции растворяют в 10 мл воды.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 9,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 2 мг/мл, а затем разводят не менее, чем в 160 раз.

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. Около 90 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения. Около 90 мг (точная навеска) стандартного образца ондансетрона гидрохлорида растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 100,0 мл. 5 мл полученного раствора доводят ПФ до 50,0 мл.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.

Содержание ондансетрона гидрохлорида C18H19N3O·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика ондансетрона гидрохлорида на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика ондансетрона гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца ондансетрона гидрохлорида, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание основного вещества в стандартном образце ондансетрона гидрохлорида, %.

Хранение. В плотно закрытой упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.