ФС.2.1.0128.18. Фармакопейная статья. Мельдоний

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0128.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0128-18" "ФС.2.1.0128.18. Фармакопейная статья. Мельдоний (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0128"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0128" "ФС.2.1.0128. Фармакопейная статья. Мельдоний дигидрат. Мельдоний (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

3-(2,2,2-Триметилгидразин-2-ий-1-ил)пропаноат дигидрат
C6H14N2O2·2H2O	М.м. 182,22

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% мельдония C6H14N2O2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Бесцветные или белые кристаллы, белый или почти белый кристаллический порошок со слабым запахом; очень гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, метаноле, легко растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца мельдония дигидрата или рисунку (Приложение).

2. Качественная реакция. 50 мг субстанции растворяют в 3 мл воды, прибавляют 1 мл реактива Драгендорфа и перемешивают; должен образоваться оранжевый осадок.

Температура плавления. От 85 до 90 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 7,5 до 8,3 для субстанции, предназначенной для приготовления лекарственных препаратов для парентерального применения; от 7,5 до 9,0 для субстанции, предназначенной для приготовления препаратов для перорального применения (10% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные соединения. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Вода для хроматографии-гептафтормасляная кислота 999:1.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол-гептафтормасляная кислота 999:1.

Испытуемый раствор. Около 20 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до 20,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца каждой из примесей A, B, C, D, E и F растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 100,0 мл.

Примечание.

Примесь A: триметиламмония бромид, CAS 2840-24-6;

примесь B: 1,1,1-триметилгидразин-1-ия бромид, CAS 34810-18-9;

примесь C: 1,1,1-триметил-2-(3-метокси-3-оксопропил)гидразин-1-ия бромид, CAS 106966-25-0;

примесь D: 1,1,1-триметил-2-(3-оксо-3-этоксипропил)гидразин-1-ия бромид, CAS 76144-84-8;

примесь E: 1,1,1-триметил-2-[3-оксо-3-(пропан-2-илокси)пропил]гидразин-1-ия бромид, CAS 1093122-25-8;

примесь F: 1,1-диметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ий-3-олат, PubChem CID: 12276904.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФА до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 20,0 мл.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Условия МС/МС

Переходы сканирования масс и энергии столкновений

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения А определяется в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующими уточнениями:

• отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси A должно быть не менее 10, для пика примесей B и F — не менее 50, для пика примеси C — не менее 200, для пика примеси D и E — не менее 1000;
• относительное стандартное отклонение площадей пиков A, B, C, D и E должно быть не более 10,0% (6 определений).

Содержание каждой идентифицируемой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 20 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,

где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца соответствующей примеси, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot 100}{S_{0} \cdot 50 \cdot 20} ,

где S1 — площадь пика каждой из неидентифицированных примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б.

Допустимое содержание примесей:

• примеси A, B, C, D, E, F — не более 0,15% каждой;
• любая другая единичная примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

Вода. Не менее 19,7% и не более 21,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»), 0,5 г субстанции растворяют в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют 10 мл раствора, полученного в испытании «Хлориды».

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 100 мг/мл, а затем разводят его в 100 раз водой для ЛАЛ-теста.

<*> Контроль по показателю качества «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором — 0,1 мл 0,5% раствора кристаллического фиолетового — до перехода окраски в голубовато-зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М хлорной кислоты соответствует 14,62 мг мельдония C6H14N2O2.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.