ФС.2.1.0061.18. Фармакопейная статья. Ацетилцистеин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0061.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0061-18" "ФС.2.1.0061.18. Фармакопейная статья. Ацетилцистеин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0061"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0061" "ФС.2.1.0061. Фармакопейная статья. Ацетилцистеин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(2R)-2-Ацетамидо-3-сульфанилпропановая кислота

C5H9NO3S	М.м. 163,19

Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% ацетилцистеина C5H9NO3S в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы со специфическим запахом.

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца ацетилцистеина.

2. Качественная реакция. 50 мг субстанции растворяют в 1 мл воды, прибавляют 0,1 мл раствора натрия нитропруссида 0,05 г/мл и 0,1 мл раствора аммиака концентрированного 32%; должно появиться темно-фиолетовое окрашивание.

Температура плавления. От 104 до 110 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

Удельное вращение. От +21,0 до +27,0 в пересчете на сухое вещество (ОФС «Поляриметрия»).

Испытуемый раствор. К около 1,25 г (точная навеска) субстанции прибавляют 1 мл раствора натрия эдетата 0,01 г/мл и 7,5 мл 1 М раствора натрия гидроксида, перемешивают до растворения и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 7,0 до 25,0 мл.

pH раствора. От 2,0 до 2,8 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы субстанции и стандартных образцов используют сразу после приготовления.

Подвижная фаза. Смесь ацетонитрил-вода 3:97 доводят до pH 3,0 ортофосфорной кислотой.

Испытуемый раствор. Около 80 мг (точная навеска) субстанции взбалтывают с 1,0 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты и доводят водой до 100,0 мл.

Стандартный раствор. Около 4 мг (точная навеска) стандартного образца ацетилцистеина, около 4 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A, около 4 мг (точная навеска) стандартного образца примеси B, около 4 мг (точная навеска) стандартного образца примеси C и около 4 мг (точная навеска) стандартного образца примеси D взбалтывают с 1,0 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой до 100,0 мл.

Раствор, содержащий продукт циклизации. Аликвоту испытуемого раствора выдерживают не менее часа (образуется продукт циклизации — 2-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота).

Хроматографические условия

Относительные времена удерживания компонентов: примесь A — около 0,34; примесь B — около 0,38; продукт циклизации — около 0,52; ацетилцистеин — 1,00 (около 6,4 мин); примесь C — около 1,88; примесь D — около 2,19.

Примечание.

Примесь A: 3,3'-дисульфандиилбис[(2R)-2-аминопропановая кислота], CAS 56-89-3;

примесь B: (2R)-2-амино-3-сульфанилпропановая кислота, CAS 52-90-4;

примесь C: 3,3'-дисульфандиилбис[(2R)-2-ацетамидопропановая кислота], CAS 5545-17-5;

примесь D: (2R)-2-ацетамидо-3-(ацетилсульфанил)пропановая кислота, CAS 5545-17-5;

продукт циклизации: 2-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота, CAS 84184-18-9.

Пригодность хроматографической системы: разрешение (R) между пиками примеси C и примеси D должно быть не менее 2,0.

Содержание любой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{i} \cdot a_{0} \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1}} ,

где Si — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика соответствующей примеси (при вычислении содержания известных примесей) или ацетилцистеина (при вычислении содержания неидентифицированных примесей) на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска соответствующего стандартного образца примеси или ацетилцистеина, мг.

Допустимое содержание примесей. Содержание любой примеси должно быть не более 0,5%. Суммарное содержание примесей должно быть не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади пика ацетилцистеина на хроматограмме стандартного раствора и пик продукта циклизации.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Около 1,0 г (точная навеска) субстанции высушивают при пониженном давлении и температуре 70 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола») с использованием эталонного раствора 1.

Цинк. Не более 0,001%. Атомно-абсорбционная спектрометрия.

Испытуемый раствор. 1,0 г субстанции растворяют в 0,001 М хлористоводородной кислоте и доводят объем тем же растворителем до 50,0 мл.

Растворы сравнения. Готовят разведения с использованием стандартного раствора цинка 5 мг/мл и 0,001 М хлористоводородной кислоты.

Источник излучения. Цинковая лампа с полым катодом.

Длина волны. 213,8 нм.

Атомизация. Воздушно-ацетиленовое пламя.

Учитывают величину неспецифической абсорбции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,14 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл воды, прибавляют 10 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и перемешивают. После охлаждения в ледяной бане прибавляют 10 мл 16,6% раствора калия йодида и титруют 0,05 М раствором йода (индикатор — 1% раствор крахмала).

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 16,319 мг C5H9NO3S.

Хранение. В сухом защищенном от света месте.