МУК 4.1.1683-03. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Спектрофотометрическое измерение массовых концентраций соли (+/-)-5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты с 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом (1:1) (кеторолака трометамин, кеторолак, кеторол) в воздухе рабочей зоны. Методические указания

(утв. Минздравом России 29.06.2003)

29 июня 2003 года

4.1 МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ИЗМЕРЕНИЕ МАССОВЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ СОЛИ (+/-)-5-БЕНЗОИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛИЗИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ С 2-АМИНО-2-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-1,3-ПРОПАНДИОЛОМ (1:1) (КЕТОРОЛАКА ТРОМЕТАМИН, КЕТОРОЛАК, КЕТОРОЛ) В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

с момента утверждения

1. Методические указания подготовлены коллективом специалистов Научно-исследовательского института медицины труда РАМН (Л.Г. Макеева — руководитель, Г.В. Муравьева, Е.М. Малинина, Е.Н. Грицун, Г.Ф. Громова) при участии А.И. Кучеренко (Департамент госсанэпиднадзора Минздрава России).

2. Разработаны сотрудниками Государственного унитарного предприятия «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ГУП «ВНЦ БАВ»).

3. Рекомендованы к утверждению на совместном заседании группы Главного эксперта Комиссии по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию по проблеме «Лабораторно-инструментальное дело и метрологическое обеспечение» и методбюро п/секции «Промышленно-санитарная химия» Проблемной комиссии «Научные основы гигиены труда и профпатологии».

4. Рекомендованы к утверждению Комиссией по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию при Министерстве здравоохранения Российской Федерации. Протокол № 17 от 16 марта 2003 г.

5. Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации, Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 29 июня 2003 г.

Сборник методических указаний «Измерение концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (выпуск 44) разработан с целью обеспечения контроля соответствия фактических концентраций вредных веществ их предельно допустимым концентрациям (ПДК) и ориентировочным безопасным уровням воздействия (ОБУВ) и являются обязательными при осуществлении санитарного контроля.

Включенные в данный сборник 33 методики контроля вредных веществ в воздухе рабочей зоны разработаны и подготовлены в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.005-88 ССБТ «Воздух рабочей зоны. Общие санитарно-гигиенические требования», ГОСТ Р 8.563-96 «Государственная система обеспечения единства измерений. Методики выполнения измерений», МИ 2335-95 «Внутренний контроль качества результатов количественного химического анализа», МИ 2336-95 «Характеристики погрешности результатов количественного химического анализа. Алгоритмы оценивания».

Методики выполнены с использованием современных методов исследования, метрологически аттестованы и дают возможность контролировать концентрации химических веществ на уровне и ниже их ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны, установленных в гигиенических нормативах ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» и ГН 2.2.5.1314-03 «Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны».

Методические указания по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны предназначены для центров госсанэпиднадзора, санитарных лабораторий промышленных предприятий при осуществлении контроля за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны, а также научно-исследовательских институтов и других заинтересованных министерств и ведомств.

Настоящие методические указания устанавливают количественный спектрофотометрический анализ воздуха рабочей зоны на содержание кеторолака трометамина в диапазоне массовых концентраций 0,005 — 0,2 мг/куб. м.

2.1 Структурная формула (не приводится).

2.2 Эмпирическая формула С H NO х C H NО .

                           15 13  3    4 11  3

2.3 Молекулярная масса 376,41.

2.4 Регистрационный номер CAS 74103-07-4.

2.5 Физико-химические свойства.

Кеторолака трометамин — белый кристаллический порошок с температурой плавления 162 — 165 °C (с разложением). Легко растворим в воде и метиловом спирте, мало растворим в этиловом спирте, практически не растворим в ацетоне, толуоле, этилацетате.

Агрегатное состояние в воздухе — аэрозоль.

2.6 Токсикологическая характеристика.

Кеторолак — нестероидный противовоспалительный препарат с выраженным анальгезирующим эффектом, умеренно опасен при введении внутрь, умеренно токсичен при введении в брюшину, проявляет выраженную способность к резорбции через кожу, обладает выраженной степенью кумуляции, местно-раздражающим и общетоксическим действием.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) кеторолака в воздухе рабочей зоны — 0,01 мг/куб. м; «+» (требуется специальная защита кожи и глаз).

Методика обеспечивает выполнение измерений массовых концентраций кеторолака трометамина с погрешностью, не превышающей +/- 19%, при доверительной вероятности 0,95.

Измерения массовых концентраций кеторолака трометамина выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов кеторолака трометамина в воде поглощать УФ-излучение.

Измерение проводят при длине волны 323 нм. Отбор проб проводят с концентрированием на фильтр.

Нижний предел измерения в анализируемом объеме пробы — 5 мкг.

Нижний предел измерения концентрации в воздухе — 0,005 мг/куб. м (при отборе 1000 куб. дм воздуха).

Метод специфичен в условиях производства таблеток кеторола. Определению не мешают целлюлоза микрокристаллическая, сахар молочный, магний стеариновокислый, титана диоксид.

При выполнении измерений применяют следующие средства измерений, вспомогательные устройства, материалы и реактивы.

5.1 Средства измерений, вспомогательные

устройства, материалы

Спектрофотометр Specord M-40, Carl Zeiss

Весы лабораторные ВЛА-200 ГОСТ 24104-88Е

Аспирационное устройство ПУ-3Э/220 с диапазоном расхода воздуха 80 — 400 куб. дм/мин., НПФ «НОРД-ЭКОЛОГИЯ»

**ХИМАВТОМАТИКА"                                   ТУ ЕВКН 4.471.000**
Фильтродержатели                                 ТУ 95.72.05-77
Фильтры АФА-ВП-20                                ТУ 95-743-80
Колбы мерные, вместимостью 100 куб. см           ГОСТ 1770-74Е
Пипетки вместимостью 1, 2, 5, 10 куб. см         ГОСТ 29227-91

Пробирки мерные с пришлифованными пробками вместимостью 10 куб. см ГОСТ 25336-82Е

Стаканы химические вместимостью 25 куб. см ГОСТ 25336-82Е

Палочки стеклянные ГОСТ 25336-82Е

Воронки химические, диаметр 30 мм ГОСТ 25336-82Е

Кюветы с толщиной оптического слоя 10 мм

Фильтры бумажные обеззоленные

"белая лента", диаметр 5,5 см                    ТУ 6-09-1678-77
Дистиллятор                                      ТУ 61-1-721-79

Бюксы химические с пришлифованными крышками вместимостью 25 куб. см ГОСТ 25336-82Е

5.2 Реактивы

Кеторолака трометамин с содержанием не менее 98,5% в пересчете на сухое вещество, Фармакопея США, XXIII изд., 1995 г.

Вода дистиллированная ГОСТ 6709-72

Допускается применение иных средств измерений, вспомогательных устройств, реактивов и материалов с техническими и метрологическими характеристиками и квалификацией не хуже приведенных в данном разделе.

6. Требования безопасности

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работ с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.005-88.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться меры противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-79 и инструкцией по эксплуатации прибора.

К выполнению измерений и обработке их результатов допускают лиц с высшим или средним специальным образованием, прошедших обучение и имеющих навыки работы на спектрофотометре.

8.1. Процессы приготовления растворов и подготовки проб к анализу проводят в нормальных условиях при температуре воздуха (20 +/- 5) °C, атмосферном давлении 84 — 106 кПа и влажности воздуха не более 80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовку спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб.

9.1 Приготовление растворов

9.1.1. Основной стандартный раствор кеторолака трометамина с концентрацией 500 мкг/куб. см готовят растворением 0,0500 г вещества в дистиллированной воде в мерной колбе вместимостью 100 куб. см. Раствор устойчив в течение месяца при хранении в холодильнике.

9.1.2. Стандартный раствор кеторолака трометамина № 1 с концентрацией 100 мкг/куб. см готовят разбавлением 20 куб. см основного стандартного раствора дистиллированной водой в мерной колбе вместимостью 100 куб. см. Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

9.1.3. Стандартный раствор кеторолака трометамина № 2 с концентрацией 10 мкг/куб. см готовят разбавлением 10 куб. см стандартного раствора № 1 дистиллированной водой в мерной колбе вместимостью 100 куб. см. Раствор используется свежеприготовленным.

9.2 Подготовка прибора

Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.3 Установление градуировочной характеристики

Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы кеторолака трометамина, устанавливают по шести сериям растворов из пяти параллельных определений в каждой серии согласно табл. 1.

Номер стандарта	Стандартный раствор кеторолака трометамина № 1, куб. см	Стандартный раствор кеторолака трометамина № 2, куб. см	Вода дистиллированная, куб. см	Содержание кеторолака трометамина в градуировочном растворе, мкг
1	0,0	0,0	10,0	0,0
2	0,0	0,5	9,5	5,0
3	0,0	1,0	9,0	10,0
4	0,0	2,0	8,0	20,0
5	0,5	0,0	9,5	50,0
6	1,0	0,0	9,0	100,0
7	2,0	0,0	8,0	200,0

Градуировочные растворы используют свежеприготовленными.

Подготовленные градуировочные растворы перемешивают и через 10 мин. измеряют оптические плотности растворов в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 323 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества.

Строят градуировочный график: на ось ординат наносят значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс — соответствующие им содержания кеторолака трометамина в мкг.

Проверка градуировочного графика проводится 1 раз в квартал или в случае использования новой партии реактивов, оборудования и после ремонта прибора.

9.4 Отбор проб воздуха

Воздух с объемным расходом 100 куб. дм/мин. аспирируют через фильтр АФА-ВП-20. Для определения 1/2 ОБУВ следует отобрать 1000 куб. дм воздуха. Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками в защищенном от света месте в течение месяца.

Фильтр с отобранной пробой переносят в химический стакан вместимостью 25 куб. см, приливают 5 куб. см дистиллированной воды и оставляют на 15 мин., периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают и повторно обрабатывают 5 куб. см дистиллированной воды. Фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр «белая лента» в мерную пробирку вместимостью 10 куб. см и доводят дистиллированной водой до метки. Степень десорбции вещества с фильтра — 97%. Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 323 нм по отношению к раствору сравнения, который готовят одновременно и аналогично пробам, используя чистый фильтр.

Количественное определение содержания кеторолака трометамина проводят по предварительно построенному градуировочному графику.

Примечание: Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления не растворимых в воде вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток кеторола.

Массовую концентрацию кеторолака трометамина (С, мг/куб. м) в воздухе рабочей зоны вычисляют по формуле:

                              а

С = -, V

где:

а — количество вещества, найденное в анализируемом объеме раствора по градуировочному графику, мкг;

V — объем воздуха, отобранного для анализа (куб. дм) и приведенного к стандартным условиям (Прилож. 1).

Результат количественного анализа представляют в виде:

Значение ДЕЛЬТА = 0,00035 + 0,19С, мг/куб. м, где ДЕЛЬТА — характеристика погрешности.

Диапазон определяемых	Наименование метрологической характеристики
массовых концентраций кеторолака трометамина, мг/куб. м	характеристика погрешности, ДЕЛЬТА, мг/куб. м, Р = 0,95	норматив оперативного контроля погрешности, К, мг/куб. м (Р = 0,90, m = 3)	норматив оперативного контроля воспроизводимости, D, мг/куб. м (Р = 0,95, m = 2)
0,005 — 0,2	0,00035 + 0,19С	0,00044 + 0,23С	0,0012 + 0,32С

Метрологические характеристики приведены в виде зависимости от значения массовой концентрации анализируемого компонента в пробе — С.

13.1 Оперативный контроль погрешности

Оперативный контроль погрешности выполняют в одной серии с КХА рабочих проб.

Образцами для контроля являются реальные пробы воздуха рабочей

зоны. Объем отобранной для контроля пробы должен   соответствовать
удвоенному   объему,   необходимому   для   проведения  анализа по
методике. После отбора   пробы  экстракт с  фильтра  делят  на две
равные   части,  первую    из  которых    анализируют    в  точном
соответствии с прописью   методики, и  получают результат  анализа
исходной    рабочей    пробы  -   С .  Вторую   часть   разбавляют

                               1

соответствующим  растворителем в  два  раза  и снова делят  на две
равные части, первую из которых анализируют в  точном соответствии
с прописью методики, получая  результат  анализа  рабочей   пробы,
разбавленной в два раза, - С .  Во  вторую  часть  делают  добавку

                        2

анализируемого компонента  (X) до массовой концентрации   исходной
рабочей  пробы  (С )  (общая концентрация   не   должна  превышать

              1

верхней  границы  диапазона измерения)  и   анализируют  в  точном
соответствии   с  прописью  методики,  получая  результат  анализа
рабочей   пробы,   разбавленной  в  два  раза,  с   добавкой - С .

                                                            3

Результаты анализа исходной рабочей пробы — С , рабочей пробы, 1 разбавленной в два раза, — С , и рабочей пробы, разбавленной в 2 два раза, с добавкой — С , получают по возможности в одинаковых 3

условиях, т.е. их получает один аналитик с  использованием  одного
набора  мерной  посуды,  одной  партии реактивов и т.д.
    Решение   об  удовлетворительной   погрешности  принимают  при

выполнении условия:

                  |C  - C  - X| + |2C  - C | <= K,
                    3    2           2    1

где:

С — результат анализа рабочей пробы; 1

С — результат анализа рабочей пробы, разбавленной в два раза; 2

С — результат анализа рабочей пробы, разбавленной в два раза, 3 с добавкой анализируемого компонента;

X — величина добавки анализируемого компонента;

К — норматив оперативного контроля погрешности.

К = 0,00044 + 0,23С (мг/куб. м).

13.2 Оперативный контроль воспроизводимости

Образцами для контроля являются реальные пробы воздуха рабочей

зоны. Объем отобранной для контроля пробы должен   соответствовать
удвоенному   объему,   необходимому для   проведения   анализа  по
методике.   После   отбора   пробы экстракт с фильтра делят на две
равные   части   и   анализируют в точном соответствии с  прописью
методики, максимально  варьируя   условия проведения анализа, т.е.

получают два результата анализа в разных лабораториях или в одной,

используя при  этом  разные  наборы  мерной посуды,  разные партии
реактивов. Два результата анализа не  должны отличаться   друг  от
друга  на  величину  допускаемых  расхождений  между  результатами

анализа:

                          |C  - C | <= D,
                            1    2

где:

С — результат анализа рабочей пробы; 1

С — результат анализа этой же пробы, полученный в другой 2 лаборатории или в этой же, но другим аналитиком с использованием другого набора мерной посуды и других партий реактивов;

D — допустимые расхождения между результатами анализа одной и той же пробы.

D = 0,0012 + 0,32С (мг/куб. м).

При превышении норматива оперативного контроля воспроизводимости эксперимент повторяют. При повторном превышении указанного норматива D выясняют причины, приводящие к неудовлетворительным результатам контроля, и устраняют их.

Для проведения серии анализов из 6 проб требуется 2 ч 30 мин.

Методические указания разработаны Государственным унитарным предприятием «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ГУП «ВНЦ БАВ»): В.П. Жестков, А.П. Крымов, В.Ф. Алещенко, Л.И. Крымова.

Приведение объема воздуха к стандартным условиям (температура 20 °C и давление 101,33 кПа) проводят по формуле:

                      V  х (273 + 20) х P
                       t

                    V   = -------------------,
                     20   (273 + t) х 101,33

где:

V — объем воздуха, отобранный для анализа, куб. дм; t

Р — барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t — температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета V следует пользоваться таблицей 20 коэффициентов (Прилож. 2). Для приведения воздуха к стандартным условиям надо умножить V на соответствующий коэффициент. t

Давление Р, кПа/мм рт. ст.
t, °C	97,33/ 730	97,86/ 734	98,4/ 738	98,93/ 742	99,46/ 746	100/ 750	100,53/ 754	101,06/ 758	101,33/ 760	101,86/ 764
-30	1,1582	1,1646	1,1709	1,1772	1,1836	1,1899	1,1963	1,2026	1,2058	1,2122
-26	1,1393	1,1456	1,1519	1,1581	1,1644	1,1705	1,1768	1,1831	1,1862	1,1925
-22	1,1212	1,1274	1,1336	1,1396	1,1458	1,1519	1,1581	1,1643	1,1673	1,1735
-18	1,1036	1,1097	1,1158	1,1218	1,1278	1,1338	1,1399	1,1460	1,1490	1,1551
-14	1,0866	1,0926	1,0986	1,1045	1,1105	1,1164	1,1224	1,1284	1,1313	1,1373
-10	1,0701	1,0760	1,0819	1,0877	1,0986	1,0994	1,1053	1,1112	1,1141	1,1200
-6	1,0540	1,0599	1,0657	1,0714	1,0772	1,0829	1,0887	1,0945	1,0974	1,1032
-2	1,0385	1,0442	1,0499	1,0556	1,0613	1,0669	1,0726	1,0784	1,0812	1,0869
0	1,0309	1,0366	1,0423	1,0477	1,0535	1,0591	1,0648	1,0705	1,0733	1,0789
+2	1,0234	1,0291	1,0347	1,0402	1,0459	1,0514	1,0571	1,0627	1,0655	1,0712
+6	1,0087	1,0143	1,0198	1,0253	1,0309	1,0363	1,0419	1,0475	1,0502	1,0557
+10	0,9944	0,9999	0,0054	1,0108	1,0162	1,0216	1,0272	1,0326	1,0353	1,0407
+14	0,9806	0,9860	0,9914	0,9967	1,0027	1,0074	1,0128	1,0183	1,0209	1,0263
+18	0,9671	0,9725	0,9778	0,9830	0,9884	0,9936	0,9989	1,0043	1,0069	1,0122
+20	0,9605	0,9658	0,9711	0,9783	0,9816	0,9868	0,9921	0,9974	1,0000	1,0053
+22	0,9539	0,9592	0,9645	0,9696	0,9749	0,9800	0,9853	0,9906	0,9932	0,9985
+24	0,9475	0,9527	0,9579	0,9631	0,9683	0,9735	0,9787	0,9839	0,9865	0,9917
+26	0,9412	0,9464	0,9516	0,9566	0,9618	0,9669	0,9721	0,9773	0,9799	0,9851
+28	0,9349	0,9401	0,9453	0,9503	0,9555	0,9605	0,9657	0,9708	0,9734	0,9785
+30	0,9288	0,9339	0,9391	0,9440	0,9432	0,9542	0,9594	0,9645	0,9670	0,9723
+34	0,9167	0,9218	0,9268	0,9318	0,9368	0,9418	0,9468	0,9519	0,9544	0,9595
+38	0,9049	0,9099	0,9149	0,9199	0,9248	0,9297	0,9347	0,9397	0,9421	0,9471

---