---
title: "Статья. \"Управление качеством в фармацевтической промышленности\""
status: действует
canonical: "https://bukva.ai/docs/statya-upravlenie-kachestvom-v"
---
## Статья. "Управление качеством в фармацевтической промышленности"
# Статья. "Управление качеством в фармацевтической промышленности"
(М.А.Александров)
("Вопросы экспертизы и качества медицинской помощи", 2013, N 2)
"Вопросы экспертизы и качества медицинской помощи", 2013, N 2
**УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ**
Обеспечение и контроль качества лекарственных средств является важнейшей составляющей в комплексной системе управления качеством медицинской помощи.
Согласно общепринятому определению, качество (quality) - совокупность признаков, определяющих свойства готового продукта (услуги), его соответствие предназначенному применению и основным параметрам технологического процесса, включенным в регистрационные материалы. Под управлением качеством (Quality Management) в фармацевтической промышленности понимают обеспечение надлежащего производства и контроля качества на всех этапах процесса производства лекарственных препаратов.
## История вопроса
Для оценки технического уровня производства и качества лекарственных средств Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) ("World Health Organization") была создана "Система удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле" (далее - Система), действующий в настоящее время вариант которой был принят в 1992 г.
Для участия в Системе необходимо наличие в стране трех условий:
1) государственная регистрация лекарственных средств;
2) регулярное государственное инспектирование фармацевтических предприятий;
3) соответствие действующих производств требованиям правил GMP ("Good manufacturing practice" - "Правила правильного производства").
В настоящее время к Системе присоединилось 140 государств. Необходимо подчеркнуть, что при регистрации вновь создаваемых или импортируемых лекарственных средств должен быть представлен сертификат на производство, которое должно соответствовать правилам GMP.
Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим порядок организации производственного процесса и проведения контроля и содержащим минимальные практические указания по современному правильному ведению производства. В развитие правил GMP в разных странах создаются документы и стандарты, регламентирующие и конкретизирующие условия организации и ведения процесса производства отдельных видов фармацевтической продукции.
Первые правила GMP были приняты в 1963 году в США (дополнены в 1965, 1971, 1978, 1987, 1989, 1992 гг.), затем - в Канаде, Италии, Великобритании, Австралии и других странах. В настоящее время подобные документы (Национальные правила GMP) имеются более чем в 40 странах. Кроме того, существуют Региональные правила GMP, а именно: правила GMP стран Европейского Союза ("European Community" - ЕС), правила GMP стран - участников "Соглашения по фармацевтическому контролю" ("Convention for the Mutual Recognition of Inspection on Respect of the Manufacture of Pharmaceutical Products" - PIC), правила GMP ASEAN ("Association of South East Asian Nations" - ASEAN) - стран - членов Ассоциации стран Юго - Восточной Азии и Международные правила GMP - GMP ВОЗ.
В нашей стране правила GMP ("Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств" РД 64-125-91) впервые были разработаны в 1991 г. с учетом действующих в то время международных, региональных и национальных правил разных стран.
В последние годы появились новые правила GMP и ряд документов Международной организации по стандартизации ("International Organization for Standardization" - ISO), так называемые стандарты ИСО 9000-9004, значительно развивающие ранее внесенные понятия или включающие впервые такие важные положения как управление качеством, валидация и прочие, а также расширяющие область использования правил применительно к производству отдельных групп лекарственных средств. Кроме того, за последние годы в России появился ряд новых производств, где в значительной степени уже учтены требования правил GMP.
С 1 июля 2000 года на территории Российской Федерации был введен в действие совместным приказом Минздрава РФ и Минэкономики РФ от 03.11.1999 N 432/512 отраслевой стандарт "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)". Данный стандарт представлял свод правил по организации производства и контроля качества лекарственных средств медицинского назначения. Отдельные положения документа распространяются также на производство лекарственных веществ, предназначенных для приготовления готовых лекарственных средств.
Стандарт был обязателен для всех организаций, осуществляющих производство лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности, юридического статуса и форм собственности, а также для организаций, осуществляющих экспертизу технологической документации на лекарственные средства, включая медицинские иммунобиологические препараты.
В связи с изменением законодательной базы, в частности с принятием Федерального закона от 27.12.2002 N 184-ФЗ "О техническом регулировании", постановлением Госстандарта России от 10.03.2004 N 160-ст с 1 января 2005 года введен в действие национальный стандарт РФ "Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)" - ГОСТ Р 52249-2004. Несмотря на определенные изменения и дополнения данный стандарт был в целом аналогичен по форме и содержанию ранее принятому отраслевому стандарту.
В настоящее время действует ГОСТ Р 52249-2009 "Национальный стандарт Российской Федерации. Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)", утвержденный Приказом Ростехрегулирования от 20.05.2009 N 159-ст.
## Обеспечение и контроль качества на основе GMP
Понятия "Контроль качества" (Quality Control), "Правила правильного производства (GMP)" (далее - Правила) и "Обеспечение качества" (Quality Assurance) являются взаимосвязанными частями управления качеством.
Обеспечение качества - это широко распространенная концепция, включающая комплекс мероприятий, которые оказывают влияние на качество готового продукта и гарантируют соответствие его требованиям нормативной документации. Система обеспечения качества в фармацевтической промышленности включает в себя выполнение требований GMP, в том числе и производственный контроль качества, а также другие требования, не включенные в них, а именно: "Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств" ("Good Laboratory Practice" - GLP), "Правила проведения клинических испытаний" ("Good Clinical Practice" - GCP).
Система обеспечения качества предназначена для того, чтобы фармацевтическое предприятие могло гарантировать, что:
- разработка, испытания и изготовление лекарственных препаратов проведены с учетом требований GLP, GCP и GMP;
- производство обеспечено утвержденными технологическими регламентами и методиками и/или инструкциями, учитывающими требования GMP;
- четко определена ответственность руководящего персонала за качество готового продукта, что должно быть установлено должностными инструкциями;
- контроль качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов проведены на стадиях их изготовления и/или поставки и перед применением в производстве;
- проведена регистрация всех производимых контрольных испытаний сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готовых продуктов, постадийного контроля процесса производства, калибровки приборов и валидации;
- готовый продукт произведен в соответствии с утвержденными технологическими регламентами;
- реализация готового продукта осуществлена только после получения соответствующего разрешения руководителя отдела контроля качества;
- имеется документация, позволяющая контролировать условия хранения продукта в течение срока годности у производителя, а также при транспортировке и до реализации.
Предприятие-производитель несет ответственность за качество выпускаемых им лекарственных средств и гарантировать соответствие их требованиям нормативной документации.
Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.
Для достижения этих целей на предприятии на основе стандарта GMP должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества. Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы необходимо укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и Уполномоченных лиц.
Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств. Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств.
## Требования к производству и контролю качества лекарственных средств
GMP входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации. Основные требования GMP представлены в табл. 1.
Таблица 1
Основные требования GMP к системе обеспечения качества
| N | Требования GMP к системе обеспечения качества |
| --- | --- |
| 1. | Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них. |
| 2. | Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс. |
| 3. | Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований GMP, в т.ч. включая наличие: - обученного и аттестованного персонала; - необходимых помещений и площадей; - соответствующего оборудования и системы обслуживания; - материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям; - утвержденных инструкций и методик; - требуемых условий хранения и транспортирования. |
| 4. | Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме. |
| 5. | Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций. |
| 6. | В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме. |
| 7. | Протоколы на серию, в т.ч. документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии продукции и должны храниться в полном объеме в доступной форме. |
| 8. | Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества. |
| 9. | Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки. |
| 10. | Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению. |
Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям. Основные требования к контролю качества представлены в табл. 2.
Таблица 2
Основные требования GMP к контролю качества
| N | Требования GMP к контролю качества |
| --- | --- |
| 1. | Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды в случае необходимости. |
| 2. | Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества. |
| 3. | Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами. |
| 4. | Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме. |
| 5. | Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована. |
| 6. | Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований. |
| 7. | Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье. |
| 8. | Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок. |
## Правила правильного производства (GMP)
Стандарт GMP является составной частью системы обеспечения качества, гарантирующей, что производство и контроль осуществляются на предприятии согласно требованиям соответствующей документации. "Правила" позволяют свести к минимуму риск производственных ошибок, которые не могут быть устранены или предотвращены только посредством контроля качества готового продукта. Наиболее часто встречаются ошибки двух типов:
- перекрестная контаминация;
- смешивание и/или перепутывание готовых продуктов.
Правила предусматривают:
- четкую регламентацию всех производственных процессов и контроля процесса для подтверждения его пригодности для выпуска готовых лекарственных средств требуемого качества;
- проведение валидации всех стадий производства, которые могут оказывать влияние на качество продуктов и всех существенных изменений в нем;
- обеспеченность производства должным образом обученным и квалифицированным персоналом, необходимыми помещениями, соответствующим оборудованием и обслуживанием, сырьем, вспомогательными, упаковочными и маркировочными материалами необходимого качества, а также хранение сырья и материалов в соответствующих условиях и надлежащая транспортировка;
- наличие написанных четко и однозначно технологических регламентов и инструкций для каждого конкретного производства;
- обучение персонала надлежащему выполнению технологических операций;
- регистрацию всех этапов производства, подтверждающую, что все требуемые по регламенту операции были выполнены, а полученные продукты по количеству и качеству соответствуют установленным требованиям. Все отклонения должны быть тщательно зарегистрированы и изучены;
- хранение текущей производственной документации (отчетов о серии, маршрутных карт и др.), включая документацию по реализации готового продукта, что делает возможным в течение определенного времени проследить прохождение каждой серии продукции, в доступной форме в определенном месте;
- хранение и реализацию готового продукта таким образом, чтобы свести к минимуму возможность риска снижения качества;
- порядок возврата при необходимости любой серии готового лекарственного средства на стадии продажи или поставки с последующим анализом причин нарушения его качества и для предупреждения повторения выявленных недостатков.
Контроль качества - это часть Правил GMP, посвященная отбору проб, проведению испытаний и выдаче соответствующих документов, гарантирующих, что все необходимые испытания действительно были проведены; что в производстве были использованы сырье, вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы требуемого качества и что готовый продукт был реализован только в том случае, если его качество отвечало требованиям соответствующей нормативной документации.
Каждое предприятие-производитель должно иметь отдел контроля качества (ОКК). ОКК является самостоятельным и независимым структурным подразделением фармацевтического предприятия и возглавляется квалифицированным специалистом с достаточным стажем работы. В своей работе ОКК руководствуется государственными и отраслевыми документами, регламентирующими его деятельность. Система контроля качества (объекты контроля, контрольные операции и их последовательность, техническое оснащение, методы, средства механизации, автоматизации и компьютеризации контрольных операций) является неотъемлемой частью производственного процесса. Основными требованиями, предъявляемыми к ОКК, являются следующие:
- наличие высококвалифицированного персонала;
- оснащение полным набором необходимого современного лабораторного оборудования, контрольно-измерительных приборов и реактивов;
- наличие необходимой утвержденной нормативной документации, а также аналитических методик и/или инструкций по проведению постадийного контроля процесса производства;
- проведение отбора проб (сотрудниками ОКК или в их присутствии) исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продукта в соответствии с утвержденными инструкциями;
- осуществление входного контроля исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продукта по соответствующей нормативной документации;
- осуществление контроля за соответствием их установленным требованиям при передаче из помещений для хранения в производство и из цеха в цех и/или на склад;
- валидация методов проведения анализов;
- осуществление контроля качества готового продукта и наблюдение за стабильностью препаратов при хранении в течение одного года после окончания установленных сроков годности, но не менее трех лет;
- участие в планировании, организации и проведении постадийного контроля процесса производства (совместно с работниками цеховых лабораторий, цехов и/или отделов);
- регистрация всех проведенных во время изготовления серии готового лекарственного средства анализов и полученных результатов, в том числе результатов проведения постадийного контроля процесса производства. Любое отклонение должно быть зарегистрировано и тщательно проанализировано;
- хранение достаточного количества образцов исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, лекарственных веществ и готовых лекарственных средств для обеспечения возможности проверки ОКК или органами государственного контроля во время хранения. Образцы каждой серии готового продукта в окончательной упаковке должны храниться в рекомендованных условиях в течение одного года после окончания срока годности готового продукта, но не менее трех лет. Образцы активных исходных веществ должны храниться в течение одного года после истечения срока годности лекарственного средства, в состав которого они входят, но не менее трех лет, Вспомогательные вещества (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться минимально три года;
- хранение паспортов на все изготовленные серии лекарственных веществ или готовых лекарственных средств; копии результатов анализов исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, лекарственных веществ, готовых лекарственных средств и постадийного контроля процесса производства в течение одного года после окончания срока годности готового продукта, но не менее трех лет.
## Рекламации и отзыв продукции
ПРИНЦИПЫ. Все рекламации и информация, касающиеся продукции с предполагаемыми нарушениями качества, должны быть тщательно проанализированы в соответствии с инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества в следующих случаях:
1) продукция оказалась опасной при обычных условиях применения;
2) продукция терапевтически неэффективна;
3) по качественному и количественному составу продукция не соответствует составу, указанному в регистрационном досье;
4) контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов, контроль промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи разрешения на производство лекарственных средств;
5) при других непредвиденных обстоятельствах.
РЕКЛАМАЦИИ. На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решений. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть поставлено в известность обо всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции.
Действия по рассмотрению рекламаций на предположительно некачественную продукцию и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в соответствующей инструкции. Следует обеспечить тщательность расследования рекламации и его документальное оформление с описанием деталей любой претензии на качество продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции. Если обнаружено или подозревается несоответствие качества какой-либо серии продукции, следует принять решение о проверке аналогичных серий. В частности, проверке могут подлежать другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии.
Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции. Протоколы рекламаций следует регулярно рассматривать и анализировать с целью выявления специфических и повторяющихся факторов, требующих особого внимания и способствующих отзыву продукции. При ухудшении качества продукции или других проблемах с качеством, в отношении которых предпринимаются корректирующие действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные органы.
ОТЗЫВ ПРОДУКЦИИ. На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка. Как правило, это лицо должно быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзывов продукции. Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать. Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время. Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о принятии решения об отзыве продукции в связи с подозрением или обнаружением несоответствия ее качества.
Документация по отгрузке продукции должна быть доступной для лица, ответственного за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств. На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации. Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена документально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции. Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.
## Самоинспекция фармацевтического предприятия
Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований GMP и принятия необходимых мер по устранению недостатков. Целью самоинспекции является оценка производителем соответствия его фармацевтического производства всем аспектам GMP. Программа проведения самоинспекции должна быть поставлена таким образом, чтобы выявить любые недостатки в выполнении Правил и рекомендовать мероприятия, необходимые для их устранения. Самоинспекция должна проводиться по плану и, кроме того, может быть проведена дополнительно, например, в случае отзыва продукта с рынка. Проведение самоинспекции должно быть запротоколировано.
С целью выполнения принципов обеспечения качества вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой.
Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Полезно проводить независимый аудит экспертами сторонних организаций. Результаты проведения самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и при необходимости необходимые корректирующие действия. Действия, принимаемые по результатам самоинспекции, следует оформлять документально.
## Заключение
Таким образом, в мировой практике одним из важнейших документов, определяющим требования к производству и контролю качества лекарственных средств, являются "Правила производства лекарственных средств" - "Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)". Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности. Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.
Центр изучения проблем
здравоохранения и образования
**М.А.АЛЕКСАНДРОВ**