Статья. «Технологии гармонизации систем госрегулирования, регистрации, контроля производства и применения лекарственных средств»

(Г. А. Сбоев, В. Л. Багирова, И. И. Краснюк)

(«Экономический вестник фармации», 2003, № 10)

ТЕХНОЛОГИИ ГАРМОНИЗАЦИИ СИСТЕМ ГОСРЕГУЛИРОВАНИЯ, РЕГИСТРАЦИИ, КОНТРОЛЯ ПРОИЗВОДСТВА И ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Современная государственная политика развития рыночных отношений направлена на интеграцию в мировую экономику. Поэтому проблема гармонизации правовых актов, нормативных документов и стандартов с международными правовыми документами является чрезвычайно актуальной как для обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС, так и для развития фармацевтической промышленности, что в конечном итоге, позволит отечественным фармацевтическим продуктам выйти на зарубежные рынки.

В сложившихся условиях демографического старения населения во многих странах, общемировой тенденции постоянного увеличения затрат на лекарственное обеспечение, разработку и вывод на рынок лекарственных средств, а также спада в мировой экономике происходит стимулирование развития национальных фармацевтических рынков. В большинстве стран рынок лекарственных средств, благодаря своим особенностям, более других регулируется со стороны государства. При этом в различных странах имеются свои особенности. Так, государственная политика регулирования рынка ЛС в индустриально развитых странах направлена на допуск наиболее эффективных и высокотехнологичных препаратов, которые вобрали в себя последние достижения науки и медицины, а развивающиеся страны заинтересованы в эффективных, но в то же время и доступных лекарствах. Но, несмотря на эти отличия, между развитыми и развивающимися странами можно выделить общий подход: государственная политика направлена на обеспечение граждан совершенными, эффективными, безопасными и доступными лекарственными средствами.

Эксперты ВОЗ считают, что для рационального использования лекарств необходимо, чтобы больные получали наиболее безопасные препараты, соответствующие их клиническим нуждам, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на протяжении адекватного промежутка времени и по наименьшей стоимости для них и для общества. В связи с этим возникает необходимость в стандартизации разработки принципов и методов установления наиболее эффективных норм и правил взаимодействия всех участников здравоохранения, сферы лекарственного обращения, качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, регламентации технологии разработки препаратов, их клинических и доклинических испытаний, правил регистрации, фармакотерапии.

В этих условиях особое значение приобретает деятельность международных организаций в области обеспечения качества, эффективности и безопасности, направленная на согласование (гармонизацию) требований к лекарственным средствам: регистрационных, фармакопейных, правил GMP, доклинических и клинических испытаний и др., и предоставление странам механизмов взаимного признания результатов контроля, в целях совершенствования системы обеспечения качества лекарств и содействия международной торговле ими.

Благодаря усилиям правительств стран СНГ, предпринимаемым для вступления во Всемирную торговую организацию (ВТО), реформируется система стандартизации и сертификации лекарственных средств. В этой ситуации представляется важным использовать опыт регулирования лекарственного рынка, накопленный странами ЕС (Евросоюза). Благодаря централизованной и децентрализованной процедурам регистрации, действующим в странах ЕС: фирма-разработчик ЛП может реализовывать свой препарат на территории любой страны, входящей в ЕС, что значительно снижает себестоимость производства и разработки и стимулирует производителей к выходу на другие рынки.

В результате такого подхода рынок не ограничивается рамками одной страны, и производители стремятся придерживаться общепринятых международных стандартов качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

Таким образом, роль гармонизации требований стандартов, процедур и документов в фармацевтической сфере очевидна:

• стимулирование развития национальных и региональных фармацевтических рынков;
• совершенствование качества, повышение эффективности и безопасности ЛС;
• удешевление процессов разработки и допуска на рынок ЛС, что уменьшает их конечную стоимость;
• стимулирование национальных производителей ЛС.

Остановимся на основных направлениях гармонизации требований в фармацевтическом секторе.

В настоящее время в мире происходят активные процессы гармонизации требований в области обеспечения качества ЛС как между странами, так и между целыми регионами. Общемировая тенденция гармонизации норм и требований в фармацевтическом секторе связана, с одной стороны, с практикой государственного регулирования лекарственного рынка на основе национальных подходов, с другой — с международным характером лекарств как товара. Тем не менее, все формы государственного регулирования лекарственного рынка носят национальный характер, так как неразрывно связаны с особенностями законодательства, государственного устройства, структуры органов здравоохранения и фармацевтической службы, традиций, имеющимися ресурсами каждой страны.

Начиная с 60-х годов, в результате региональной и глобальной гармонизации были разработаны и введены правила доклинического изучения и клинических испытаний новых препаратов, порядок их регистрации, требования GMP, система инспектирования предприятий отрасли и т.п. В последние годы гармонизация распространилась на оптовую и розничную торговлю, рекламу, организацию последующего контроля качества. Успешно используется программа выбора международных наименований лекарственных субстанций, методы оценки эффективности и безопасности лекарств, гармонизированы подходы к обеспечению их качества, принципы маркетингового продвижения; по ценообразованию пока не удается достичь сближения. [1]

В настоящее время под гармонизацией стандартов, правил оценки лекарств и требований к ним эксперты подразумевают процесс, осуществляемый в рамках международного сотрудничества в соответствии с определенными правилами, и выделяют два основных направления. В первом случае, опыт передается от одних стран, продвинувшихся вперед в данной области, другим, готовым этот опыт воспринять. При необходимости, странам-реципиентам опыта может быть оказана методическая помощь в его освоении. В этом случае возможно частичное использование рекомендованных нормативов. Наиболее типичный пример такого подхода — сотрудничество в рамках ВОЗ.

В основе другого подхода лежат экономические интересы. Основная цель в этом случае — ослабить или снять нетарифные барьеры (т.е. связанные не с таможенными пошлинами, а с различиями в стандартах, требованиях и т.п.) в международной торговле.

Эта цель может быть достигнута двумя путями: либо соглашением о взаимном признании существующих национальных требований (на этом принципе основана PIC-Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme- Конвенция/схема сотрудничества по фармацевтическим инспекциям), либо совместной выработкой новых, общих стандартов и их совместного использования взамен национальных. При этом, как правило, страны используют гармонизированные нормативы полностью. Европейская фармакопейная комиссия, система регистрации фармацевтических продуктов ЕС и ICH (Международная Конференция по согласованию технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека) функционируют, используя последний механизм. В качестве гармонизации многие государства рассматривают одностороннее заимствование передового зарубежного опыта с целью приближения национальных требований к международно-признанным. Но большинство экспертов (В. В. Береговых, А. П. Мешковский и др.) считают, что достигнуть ощутимых результатов возможно лишь при условии наличия в стране эффективного национального механизма экспертной оценки и адаптации зарубежного опыта.

Ведущую роль в разработке национальных требований и стандартов выполняют международные организации, занимающиеся проблемами гармонизации и обеспечением качества, эффективности и безопасности ЛС (рис. 1).

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
<pre class="legal-pre">│                                                               ┌─────────────────────┐│
│┌────────────────────────────┐                                 │Стандарты в различных││
││Разработка и установление   │                                 │областях науки и     ││
││международных стандартов    │                                 │техники, системы     ││
││в отношении пищевых,        │                                 │управления качеством,││
││лекарственных, биологических│                                 │не занимается        ││
││продуктов.                  │                                 │стандартизацией в    ││
││Международные правила GXP,  │                                 │фармации             ││
││рекомендации в отношении    │        ┌────────────┐           └──────────┬──────────┘│
││порядка регистрации ЛС,     │        │    ВОЗ     │                      │           │
││методики изучения их        ├────────┤193 страны -│< ───┐        ┌───────┴───────┐   │
││стабильности,               │        │участника   │     │        │ISO Межд.      │   │
││биоэквивалентности,         │        └────────────┘     │        │организация по │   │
││инспектирования предприятий.│         /\       /\       │        │стандартизации,│   │
││Международная фармакопея,   │         │        │        │        │110 стран      │   │
││международные, биологические│         │        │        │        └───────────────┘   │
││стандарты.                  │         │        │        │                            │
││Система удостоверения       │         │        │        │                            │
││качества ЛС в международной │         │        │        │          ┌────────────────┐│
││торговле.                   │         │        │        │          │Сближение       ││
│└────────────────────────────┘         │        │        │          │регистрационных ││
│┌─────────────────────────┐            │        │        │          │требований,     ││
││Устранение препятствий в │            │        │        v          │разработка      ││
││международной торговле,  │            v        │ ┌───────────────┐ │единого формата ││
││связанных с различными   │ ┌─────────────────┐ │ │     ICH       │ │регистрационного││
││национальными подходами  │ │      PIC/S      │ │ │Международная  │ │досье, сближение││
││к проверке соблюдения    │ │Конвенция/Схема  │ │ │конференция по ├─┤методик изучения││
││правил GMP - сближение   ├─┤сотрудничества по│ │ │согласованию   │ │и оценки ЛС,    ││
││стандартов и требований  │ │фармацевтическим │ │ │технических    │ │согласование    ││
││к фарм. производству,    │ │инспекциям       │ │ │требований к   │ │фармакопейных   ││</pre>
││выработка единых подходов│ └─────────────────┘ │ │регистрации ЛП │ │требований, GMP ││
<pre class="legal-pre">││к подтверждению GMP,     │    /\    ┌──────────┘ └───────────────┘ │для субстанций  ││
││единые требования GMP    │    │     │                   /\         └────────────────┘│
│└─────────────────────────┘    │     │                   │                            │
│                               │     │   ┌───────────────┘                            │
│                               │     │   │                                            │
│                               v     v   v                                            │
│                      ┌────────────────────────┬───────────────────────┐              │
│                      │      ЕС (Евросоюз)     │   Совет Европы        │              │
│                      ├─────────────────────┬──┼───────────────────────┤              │
│                      │        ЕМЕА         │  │       ЕДКМ            │              │
│                      │Европейское агентство│  │Европейский департамент│              │
│                      │  по оценке качества ├──┤качества медикаментов  │              │
│                      │медицинской продукции│  │                       │              │
│                      └────────┬────────────┘  └──────────────┬────────┘              │
│   ┌───────────────────────────┴────────────┐       ┌─────────┴───────────┐           │
│   │Единые требования к структуре и формату │       │ЕФ, разработка единых│           │
│   │регистрационных досье, гармонизированные│       │стандартных образцов,│           │
│   │системы регистрации: централизованная и │       │программа координации│           │
│   │децентрализованные процедуры регистрации│       │работ КАЛ            │           │
│   │ЛП, координирование требований к        │       └─────────────────────┘           │
│   │инспекционным обследованиям по          │                                         │
│   │соблюдению стандартов GMP, GLP, GCP.    │                                         │
│   │Единые требования к информации о ЛП,    │                                         │
│   │рекламе. Европейские межгосударственные │                                         │
│   │стандарты GXP                           │                                         │
│   └────────────────────────────────────────┘                                         │</pre>
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Ниже мы подробно рассмотрим практику международных организаций, занимающихся проблемами гармонизации и обеспечением качества, эффективности и безопасности ЛС.

Из обзора отечественной и зарубежной литературы [1, 2, 8, [9]](#p100100) следует, что наиболее широкое международное сотрудничество в областях гармонизации и обеспечения качества осуществляется в рамках ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения). Участие в нем открыто для любого государства-члена Организации (в настоящее время членами ВОЗ являются 193 страны). В соответствии с Уставом (Конституцией) ВОЗ, принятом в 1946 г., в функции Организации входит, в частности, установление международных стандартов в отношении пищевых, лекарственных, биологических и других продуктов. Нормативные документы ВОЗ не являются обязательными; характер их использования (обязательный, рекомендательный и т.п.) определяется на национальном уровне, т.е. по решению каждого государства — члена Организации.

Из материалов ВОЗ по гармонизации требований к лекарственным препаратам наибольшую известность и значение приобрели правила GMP и GCP [8], рекомендации в отношении порядка регистрации фармацевтических продуктов, методики изучения их стабильности и биоэквивалентности, инспектирования предприятий по производству медикаментов и сети их распределения, Международную фармакопею, международные биологические стандарты. Материалы ВОЗ в данной области касаются как новых, оригинальных, так и воспроизведенных препаратов, но ряд рекомендаций сформулирован в основном применительно к воспроизведенным фармацевтическим и биологическим продуктам.

В рамках ВОЗ в настоящее время функционирует Система сертификации и качества ЛС для международной торговли. Система впервые была предложена в 1969 году странам — членам ВОЗ, в настоящее время в Системе участвуют более 140 стран мира. В рамках этой системы страной-экспортером выдается сертификат ЛС, который предоставляется уполномоченному регламентирующему органу страны-импортера. Сертификат содержит сведения о соответствии производства ЛС требованиям GMP, о результатах проведения инспектирования предприятия-изготовителя на соблюдение надлежащей производственной практики, отвечающей требованиям ВОЗ или эквивалентные им. [8]

Для участия в данной системе необходимо, чтобы в стране действовали следующие условия: государственная регистрация ЛС, наличие законодательно утвержденных правил GMP, регулярное независимое инспектирование предприятий-производителей ЛС на соответствие требованиям GMP, проводимое под эгидой специального органа, уполномоченного национальным законодательством.

В рамках Европейского регионального ВОЗ в г. Копенгагене с 1995 г. имеется проект содействия реформам фармацевтического сектора в России. Тематика проекта предусматривает, в частности, оказание помощи Минздраву России во внедрении правил GMP, в подготовке инспекторов и т.п.

С целью устранения препятствий в международной торговле медикаментами, связанных с различными национальными подходами к проверке соблюдения правил GMP, была подписана Конвенция (в октябре 1970 г. в Женеве, Швейцария, десятью странами: Австрия, Великобритания, Дания, Исландия, Лихтенштейн, Норвегия, Португалия, Финляндия, Швейцария, Швеция), которая вступила в действие в 1971 году.

Основными направлениями деятельности Конвенции по фармацевтическим инспекциям были: дальнейшее сближение стандартов и требований к фармацевтическому производству, повышение квалификации инспекторов на основе выработки единых подходов к обследованиям, прием новых стран-участниц. На основе рекомендаций ВОЗ и документов Европейского сообщества в рамках Конвенции были разработаны единые требования GMP, получившие широкую известность за пределами Европы. Подготовка и переподготовка инспекторов осуществлялась в форме семинаров и совместных обследований предприятий фармацевтической промышленности группами специалистов из различных стран, что позволило последним перенимать опыт друг друга и вырабатывать общие методы проверок. [1]

После подписания Конвенции к ней присоединились Венгрия, Ирландия, Румыния, ФРГ, Италия, Бельгия, Франция, а из неевропейских стран — Австралия.

С целью разрешения возникающих противоречий с директивами ЕС в 1995 году организована Система сотрудничества по фармацевтическим инспекциям, в которой в качестве участников выступают не государства, а соответствующие национальные органы, осуществляющие инспектирование фармацевтических производств.

В рамках Системы сотрудничества разработаны руководящие документы по инспектированию и контролю качества ЛС в процессе их производства. К Системе сотрудничества присоединяются новые участники, в т.ч. не входившие в Конвенцию. Присоединение РФ к Конвенции предусматривалось Постановлением Правительства от 26 декабря 1991 г. № 68. Предложение о присоединении России было направлено в Секретариат Конвенции в 1998 г.

В современных условиях объединение и сближение экономических позиций отдельных государств является наиболее значимыми. В 1957 г. 6 европейских стран: Бельгия, Нидерланды, Люксембург, Италия, Франция, ФРГ подписали Римский договор об образовании Европейского экономического сообщества (в дальнейшем Европейское сообщество, европейский союз). Европейский Союз-это региональное объединение, включающее 15 государств Западной Европы, где проживает свыше 350 млн. человек. В настоящее время в рамках ЕС достигнуты значительные успехи в сближении регистрационных требований к фармацевтическим препаратам, правил GMP, GLP, GCP, правил оптовой торговли, в координации процедуры оценки и разрешения к сбыту лекарственных средств, а также во взаимном признании результатов регистрации фармацевтических препаратов, инспекционных обследований по проверке соблюдения правил GMP.

Кроме того, координируется деятельность в области фармаконадзора, рекламирования, контроля цен, защиты окружающей среды и во многих других областях. Препараты, экспортируемые и импортируемые в пределах Сообщества, не подвергаются повторному контролю после пересечения границ. За последние годы объем рынка лекарств расширился за счет вхождения в ЕС новых государств, введены новые процедуры регистрации лекарственных препаратов, усовершенствована их патентная защита, подписаны соглашения о взаимном признании требований GMP с Австралией, Канадой, Новой Зеландией и США. [1]

Законодательной базой нормирования требований и форм контроля в данной области являются директивы Сообщества, имеющие наднациональный характер, т.е. обязательные для исполнения в странах — членах ЕС.

С целью оптимизации единого европейского рынка фармацевтической продукции в 1995 г. по решению Европейского парламента было создано Европейское агентство по оценке медицинской продукции — The European Agency for the Evaluation of Medical Products-EMEA.

┌────────────────────────────────────────────────────────────────┐
<pre class="legal-pre">│┌─────────────┐                           ┌────────────────────┐│
││    СОВЕТ    │                           │   ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЙ   ││
││  ПРАВЛЕНИЯ  ├────────────┬──────────────┤      ДИРЕКТОР      ││
││             │            │              │Финансовый инспектор││
││             │            │              │Юридическая служба  ││
│└─────────────┘            │              └────────────────────┘│
│                  ┌────────┴───────┐                            │
│                  │   ПОСТОЯННЫЙ   │                            │
│                  │   СЕКРЕТАРИАТ  │                            │
│                  └────────┬───────┘                            │
│                           │                                    │
│         ┌───────────────┬─┴──────────────┬─────────────┐       │
│  ┌──────┴──────┐ ┌──────┴──────┐ ┌───────┴───────┐┌────┴──────┐│
│  │Администра-  │ │  Отдел по   │ │Отдел по оценке││   Отдел   ││
│  │тивный отдел,│ │   оценке    │ │лекарственных  ││технической││
│  │вспомогатель-│ │лекарственных│ │препаратов для ││координации││
│  │ные службы   │ │ препаратов  │ │ветеринарии    ││           ││
│  │             │ │для человека │ │               ││           ││
│  └─────────────┘ └─────────────┘ └───────────────┘└─────┬─────┘│
│                                     ┌───────────────────┴─────┐│
│                                     │ Европейское техническое ││
│                                     │  бюро по лекарственным  ││
│                                     │   препаратам (ЕТОМЕР)   ││
│                                     │      Oт комиссии ЕС     ││
│                                     └─────────────────────────┘│
│                  ┌──────────────────────────┐                  │
│                  │     НАУЧНЫЕ КОМИТЕТЫ     │                  │
│                  └────────────┬─────────────┘                  │
│         ┌─────────────────────┴────────────────────┐           │
│┌────────┴─────────┐                      ┌─────────┴──────────┐│
││     КОМИТЕТ      │                      │      КОМИТЕТ       ││
││ ПО ПАТЕНТОВАННЫМ │                      │  ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ  ││
││  ЛЕКАРСТВЕННЫМ   │                      │   ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ   ││
││   ПРЕПАРАТАМ     │                      │    ПРИМЕНЕНИЯ В    ││
││     (СРМР)       │                      │ ВЕТЕРИНАРИИ (CVMP) ││
│└───────┬──────────┘                      └──────────┬─────────┘│
│ ┌──────┴─────────┐                         ┌────────┴───────┐  │
│ │ Рабочие группы │                         │ Рабочие группы │  │
│ │Группы экспертов│                         │Группы экспертов│  │
│ └────────────────┘                         └────────────────┘  │</pre>
└────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Источник: Усенко В.А., Спасокукоцкий А.Л. «Лицензирование в Европейском Союзе: Фармацевтический сектор», 1998 (см. рис. 2, 3, 4).

Агентство проводит оценку лекарственных препаратов, предназначенных для лечения человека или для применения в ветеринарии, осуществляет надзор за ними и отвечает за координированное использование научного потенциала, имеющегося в распоряжении государств Европейского Союза. [8] (Организационная структура ЕМЕА приведена на рис. 2).

Важнейшими задачами ЕМЕА являются:

• обеспечение национальных и общесоюзных учреждений ЕС лучшей научно-консультативной помощью по вопросам качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов;
• создание многонациональной научной экспертизы путем мобилизации имеющихся национальных научных ресурсов для создания единой системы оценки лекарственных препаратов посредством централизованной и децентрализованной процедур регистрации;
• разработка быстрых, четких и эффективных процедур по регистрации, контролю и, в соответствующих случаях, изъятию используемых лекарственных препаратов в странах ЕС;
• консультирование компаний по вопросам проведения различных тестов и испытаний, необходимых для подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов;
• координирование проверок по соблюдению производителями и разработчиками лекарственных препаратов требований GLP, GCP, GMP;
• усиление контроля за существующими лекарственными препаратами путем координации деятельности национальных органов, отвечающих за проведение фармакологического надзора и инспекций;
• создание необходимых баз данных и средств телекоммуникации для обеспечения более рационального применения лекарственных препаратов. [5]

В качестве приоритетных направлений ЕМЕА выделяет: дальнейшую централизацию заявок на медицинскую продукцию; сохранение активности в области контроля ЛС; деятельность по арбитражу и другие процедуры, переданные на рассмотрение ЕС; научные консультации будущих заявителей и институтов ЕС; информирование населения и профессиональных работников здравоохранения; техническую поддержку инициатив в области процедуры регистрации лекарственных препаратов, которые обеспечивают быстрый доступ лекарств на рынки всего Союза. [8, [9]](#p100100) В соответствии с централизованной процедурой оценка производится Европейским агентством и признается затем странами-членами ЕС (рис. 3).

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────┐
<pre class="legal-pre">│    ┌────────────────────┐         ┌──────────────────────────┐  │
│    │ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ │         │НОВЫЕ АКТИВНЫЕ СУБСТАНЦИИ.│  │
│  ┌─┤   ЛЕКАРСТВЕННЫЕ    │         │   ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНЫЕ    ├─┐│
│  │ │     ПРЕПАРАТЫ      │         │ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ  │ ││
│  │ └────────────────────┘         └──────────────────────────┘ ││
│  │                                                             ││
│  │ Централизованная процедура      Централизованная процедура  ││
│  └────────────────────────────┐ ┌──────────────────────────────┘│
│           ОБЯЗАТЕЛЬНА         │ │  ПО УСМОТРЕНИЮ КОМПАНИИ       │
│                               v v                               │
│     ┌───────────────────────────────────────────────────────┐   │
│     │              ПОДАЧА ДОСЬЕ В АГЕНТСТВО                 │   │
│     └─────┬───────────────┬─────────────────────┬───────────┘   │
│           │            210│дней                 │               │</pre>
│┌──────────┴──────────────┐│┌────────────────────┴──────────────┐│
<pre class="legal-pre">││                         │││ПРОВЕРКА                           ││
││                         │││Оценка (эксперты - докладчики и    ││
││                         │││содокладчики, выбранные CPMP/CVMP):││
││   "ЧАСЫ ОСТАНОВИЛИСЬ"   │││- проверка соответствия досье уста-││
││      для получения      │││  новленным критериям;             ││</pre>
││дополнительной информации│││- тестирование исходных материалов;││
<pre class="legal-pre">││                         │││- проверка соответствия GMP;       ││
││                         │││- вопросы к компании ("часы        ││
││                         │││  остановились");                  ││
││                         │││- компания ответила ("часы пошли") ││</pre>
│└─────────────────────────┘│└───────────────────────────────────┘│
<pre class="legal-pre">│                           │                                     │
│                           v                                     │
│     ┌───────────────────────────────────────────────────────┐   │
│┌────┤                ЗАКЛЮЧЕНИЕ CPMP/CVMP                   ├─┐ │
││    └───────────────────────────────────────────────────────┘ │ │
││     НЕБЛАГОПРИЯТНОЕ                           БЛАГОПРИЯТНОЕ  │ │
│└────────────────────┐                           ┌─────────────┘ │
│                     v                           v               │
│     ┌────────────────────┐         ┌──────────────────────────┐ │
│     │ Апелляция компании │         │В течение 30 дней передача│ │
│     └───────────────┬────┘         │в Комиссию ЕС органам     │ │
│                     │              │государств ЕС и подателю  │ │
│            60 дней  v              │заявления:                │ │
│      ┌───────────────────┐         │- заключения;             │ │
│      │ ВТОРОЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ ├────────>│- протокола оценки;       │ │
│      └───────────────────┘         │- краткой характеристики  │ │
│                                    │лекарственного препарата  │ │
│               ┌───────────────────>│(SPC);                    │ │
│               │                    │- упаковки и              │ │
│               │                    │аннотации-вкладыша        │ │
│               │                    └────────────┬─────────────┘ │
│               │                                 │30 дней        │
│      ┌────────┴─────────┐          ┌────────────┴─────────────┐ │
│      │ Новое заключение │    ┌─────┤ПРОЕКТ РЕШЕНИЯ КОМИССИИ ЕС│ │
│      │    CPMP\CVMP     │    │     └─────────────────────────┬┘ │
│      └──────────────────┘    │28 дней                30 дней │  │
│        /\                    │                               │  │
│        │                     v                               v  │
│        │ НАУЧНЫЕ  ┌───────────────────────┐  ┌────────────────┐ │
│        └──────────┤ Детальные возражения  │  │ Нет возражений │ │
│                   │ органов государств ЕС │  │                │ │
│                   └──────────┬────────────┘  └───────────┬────┘ │
│                              │ ДРУГИЕ                    │      │
│                              v                           │      │
│       ┌───────────────────────────────────────────────┐  │      │
│       │  ПРОЕКТ ПРИНИМАЕМЫХ МЕР В ПОСТОЯННЫЙ КОМИТЕТ  │  │      │
│       └───────┬────────────────────────────┬──────────┘  │      │
│┌──────────────┴──────────────┐  ┌──────────┴─────────┐   │      │
││Отсутствие квалифицированного│  │ Квалифицированное  │   │      │
││большинства в пользу проекта │  │большинство в пользу│   │      │
││         решения             │  │  проекта решения   │   │      │
│└──────────────┬──────────────┘  └──────────┬─────────┘   v      │
│┌──────────────┴───────┐          ┌─────────┴───────────────┐    │
││  РЕШЕНИЕ СОВЕТА ЕС   │          │   РЕШЕНИЕ КОМИССИИ ЕС   │    │
│└──────────────────────┘          └─────────────────────────┘    │</pre>
└─────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Децентрализованная процедура регистрации и получения торговой лицензии на ЛС может применяться в том случае, если фармацевтическая компания, получившая разрешение на рыночную продажу в одном государстве - члене ЕС, обращается к другим странам Союза с просьбой признать данное разрешение в этих странах в соответствии с принципом взаимного признания (рис. 4).

Рис. 4. Процедура взаимного признания
(Децентрализованная процедура)

┌────────────────────────────────────────────────────────────────┐
<pre class="legal-pre">│┌─────────────────────────────┐         ┌──────────────────────┐│
││Заявки на торговую лицензию в│         │(Параллельные заявки в││
││    первое государство ЕС    │         │другие государства ЕС ││
│└────────────┬────────────────┘         └───────────┬──────────┘│
│   210 дней  │  /────────────────\                  │           │
│             │  │Отчет по оценке,│                  │           │
│             │  │включая SPC     │                  │           │
│             v  \────────────────/                  │           │
│┌─────────────────────────────┐                     │           │
││   Выдача первой лицензии    │           /─────────┴─────────\ │
││         (базовой)           │           │Могут приостановить│ │
│└────────────┬────────────────┘           │ проведение оценки │ │
│ max 90 дней │ /──────────────────\       \─────────┬─────────/ │
│             │ │    Заявитель     │                 │           │
│             │ │требует взаимного │                 │           │
│             │ │признания"базовой"│                 │           │
│             │ │    лицензии      │                 │           │
│             v \──────────────────/                 v           │
│┌─────────────────────────────┐            ┌──────────────────┐ │
││  Обновление и направление   │            │Процесс взаимного │ │
││      отчета по оценке       │            │признания лицензии│ │
│└─────────────────────────────┘            └─┬───────────┬────┘ │
│                                  60 дней    │           │      │
│                               /─────────────┴───\  /────┴────\ │
│                               │  Потенциальный  │  │Взаимное │ │
│                               │риск для здоровья│  │признание│ │
│                               │    человека     │  │лицензии │ │
│                               \───┬─────────────/  \────┬────/ │
│                                   │                     v      │
│               /───────────────────┴──\  ┌─────────────────────┐│
│               │ Разъяснение и диалог │  │Окончательное решение││
│               │Точка зрения заявителя│  │компетентных органов ││
│               │(устно или письменно) │  │   государств ЕС     ││
│               \───────────────────┬──/  └─────────────────────┘│
│  Остаются серьезные      30 дней  │                            │
│     возражения                    │                            │
│     ┌<────────────────────────────┤                            │
│     │   Решение спорных вопросов  │                            │
│     v                             v                            │
│ ┌─────────────┐                ┌─────────────────────┐         │
│ │  Арбитраж   │                │Окончательное решение│         │
│ └───┬─────────┘                │компетентных органов │         │
│   90│ /─────────────────────\  │   государств ЕС     │         │
│   д │ │ Возможна "остановка"│  └─────────────────────┘         │
│   н │ │ часов до получения  │                                  │
│   е │ │разъяснений заявителя│                                  │
│   й v \─────────────────────/                                  │
│ ┌─────────────┐                                                │
│ │    СРМР     │                                                │
│ └───┬─────────┘                                                │
│     v         60 дней                 60 дней                  │
│ ┌─────────────┐    ┌──────────────────┐    ┌────────────────┐  │
│ │ Заключение  ├───>│Апелляция компании├───>│Окончательное   │  │
│ └─────────────┘    └──────────────────┘    │  заключение    │  │
│ (Процедура с участием Постоянного          └───────┬────────┘  │
│ Комитета, вопрос может быть направлен              v           │
│ на рассмотрение в Совет ЕС)             ┌───────────────────┐  │
│                                         │Решение Комиссии ЕС│  │
│                                         └───────────────────┘  │</pre>
└────────────────────────────────────────────────────────────────┘

В сотрудничестве в рамках Европейского Союза участвуют, помимо стран-членов ЕС, также государства Центральной и Восточной Европы, подавшие заявку на вступление в Евросоюз и заключившие соглашение об ассоциированном статусе. С 1947 года действует Соглашение об участии в работе ЕС компетентных органов по регистрации лекарственных препаратов Болгарии, Чехии, Эстонии, Венгрии, Латвии, Литвы, Польши, Румынии, Словакии, Словении (CADREAC — Collaboration Agreement between Drug Regulatory Authorities in European Union Associated Countries).

Представители государств-участников CADREAC присутствуют в качестве наблюдателей в рабочих группах ЕМЕА и Комиссии ЕС. Принята программа подготовки специалистов из стран Центральной и Восточной Европы на базе этих организаций. Чехия, Словакия и некоторые другие страны признают в одностороннем порядке регистрацию лекарственных препаратов, проведенную в ЕС по централизованной процедуре. Создается Паневропейский регуляторный форум с участием стран — членов CADREAC, Европейской комиссии, государств СНГ, а также Турции, для обсуждения проблем законодательства, регулирующих механизмов, использования рекомендаций ICH, обмена информацией в рамках организуемых ВОЗ Международных конференций органов по контролю лекарств.

В 1998 году между ЕС и США было подписано межотраслевое, т.н. «рамочное» соглашение. В приложении к нему, изложены условия взаимного признания результатов проверки соблюдения правил GMP. [1]

Соглашение распространяется и на производство фармацевтических субстанций. Для решения оперативных вопросов создан совместный комитет, состоящий из представителей всех заинтересованных государств. В функции комитета входит составление перечня национальных органов по контролю лекарств стран-участниц соглашения, признанных достаточно компетентными в части обследований и принятия необходимых мер по устранению выявленных недостатков в области GMP.

Стороны обязались взаимно признавать протоколы инспектирования контрольных органов, признанных «эквивалентными» друг другу, что позволяет отказаться от перекрестных обследований и посерийного контроля импортируемых медикаментов. Органы по контролю лекарств европейских стран, не признанные достаточно компетентными, должны привлекать к своим обследованиям специалистов из государств, включенных в перечень «эквивалентных», т.е. не уступающих по уровню компетенции инспекторам FDA.

Важность данного соглашения заключается в том, что оно действует в рамках суммарного лекарственного рынка, насчитывающего более полумиллиарда человек (участников), и основано на сочетании многостороннего (в рамках ЕС) и двухстороннего международного сотрудничества в области обеспечения качества.

Если ЕС создает директивы и формирует законодательство в различных сферах, в частности и фармацевтической, то ЕМЕА является центральным органом Европы по контролю лекарств и работает по этим директивам, а на уровне межправительственных организаций функционирует Совет Европы, который занимается гуманитарными проблемами: правами человека, здравоохранением и т.п. Главное отличие Совета Европы от Европейского Союза в том, что ЕС — экономическое объединение, реализующее задачу обеспечения свободного движения товаров, услуг, капиталов и граждан в пределах союзной территории. Однако, несмотря на разницу в ориентации двух объединений, в сфере регулирования лекарственного рынка между ними существует тесное взаимодействие (рис. 5). [1]

В структуре Совета Европы в 1994 году в результате слияния Секретариата Европейской Фармакопеи с вновь образованной Программой ЕС по сотрудничеству официальных контрольно-аналитических лабораторий был создан Европейский департамент качества медикаментов.

Департамент состоит из трех компонентов: ЕФ, Программа биологической стандартизации и Сеть официальных лабораторий по контролю медикаментов.

Важнейшая и старейшая составная часть Департамента — ЕФ, функционирует на основе Конвенции о разработке Европейской фармакопеи (подписана 22 июля 1964 г. шестью странами — членами Совета Европы в Страсбурге, позднее к Конвенции присоединились и страны ЕС).

┌────────────────────────────────────────────────────────────────┐
<pre class="legal-pre">│                               ┌─────────────────────────┐      │
│                               │   Европейский уровень   │      │
│┌──────────────────────┐       └─────────────────────────┘      │
││ Национальный уровень │    ┌──────────┐                        │
│└──────────────────────┘    │ Евросоюз │        Регистрация     │
│               ┌───────────>│ ЕМЕА     │<───┐                   │
│               v      ┌────>│ Лондон   │    │   Юридический     │
│ ┌────────────────┐   │     └──────────┘    │      центр        │
│ │ Лицензирование │   │                     v                   │
│ └────────────────┘   │                   ┌────────────────────┐│
│                      │                   │    Евросоюз        ││
│ ┌────────────────┐<──┘                   │      / │ \         ││
│ │   Инспекции    │<─────────────────────>│     /  │  \        ││
│ └────────────────┘<──────────┐           │Совет   │  Парламент││
│                              │           │     Комиссия       ││
│ ┌────────────────┐           │           │     Брюссель       ││
│ │   Лаборатории  │<─┐        │           └────────────────────┘│
│ └────────────────┘  │        v             / \                 │
│                     │    ┌───────────┐      │                  │
│ ┌────────────────┐  └───>│ Совет     │<─────┘                  │
│ │  Секретариаты  │<─────>│ Европы    │                         │
│ │   фармакопей   │       │ ЕДКМ,     │                         │
│ └────────────────┘       │ Страсбург │           Стандарты     │
│                          └┬───────┬──┘           качества и    │
│                           │       │              биоэквивалент-│
│                           │       │              ности         │
│                       ┌───┴┐  ┌───┴───────┐                    │
│                       │ ЕФ │  │    Сеть   │                    │
│                       └────┘  │лабораторий│                    │
│                               └───────────┘                    │</pre>
└────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Европейская Фармакопея (ЕФ) является одним из механизмов функционирования интегрированной системы контроля за качеством лекарственных препаратов. Ее цель состоит в том, чтобы способствовать сохранению здоровья населения путем предоставления общепризнанных стандартов для применения их работниками службы здравоохранения и другими лицами, имеющими отношение к качеству лекарственных препаратов.

Последнее издание ЕФ содержит описание общих аналитических методов и испытаний, раздел статистической обработки результатов анализов, а также требования к используемым реактивам. В ЕФ включено около полутора тысяч индивидуальных статей на лекарственные субстанции (активные ингредиенты), предназначенные для применения в медицине и ветеринарии — синтетические, биологические, получаемые биотехнологическим путем (гормоны, некоторые вакцины), препараты из природного минерального и растительного сырья, радиофармацевтические препараты, а также вспомогательные вещества, упаковочно-укупорочные материалы и контейнеры для упаковки дозированных лекарственных форм в розничной торговле.

Требования к готовым препаратам ограничиваются общими статьями на все основные виды дозированных лекарственных форм. Для обращающихся на рынке Сообщества готовых препаратов, вне зависимости от содержащихся в них лекарственных субстанций эти требования являются обязательными. Частные статьи на дозированные формы в ЕФ не предусмотрены [5].

Европейская фармакопейная комиссия состоит из представителей 26 стран-участниц и собирается три раза в год (в марте, июне и ноябре) в г. Страсбурге. Председатель Комиссии избирается ее членами на трехлетний период. В задачи Комиссии входит: утверждение проектов статей и других текстов ЕФ, стандартных образцов для фармакопейного анализа, а также утверждение состава группы экспертов, которые и выполняют основной объем работы по подготовке материалов ЕФ, принятие стратегических решений о развитии программы ЕФ.

Проекты статей ЕФ готовятся одним из трех методов. Первый и являющийся основным — подготовка проекта «с нуля», исключительно силами экспертных групп на основании анализа имеющихся данных, в том числе представленных производителями. Второй метод основан на выборе и адаптации наиболее подходящей статьи одной из национальных фармакопей стран-участниц Конвенции. Третий метод применяется лишь в случаях разработки статьи на субстанцию, с истекающим сроком патентной защиты, производимую в одной стране-участнице. В этом случае, разработка проекта статьи поручается фармакопейному органу страны производства субстанции; последний должен консультироваться с ее производителем. [1] С целью проведения публичного обсуждения проектов статей и других текстов ЕФ, эти материалы до рассмотрения на Комиссии, публикуются в журнале «PHARMEUROPA».

Сравнительно новая и весьма важная функция ЕФ-выдача производителям лекарственных субстанций сертификата соответствия, подтверждающего, что чистота данной субстанции, с учетом технологии ее изготовления и профиля примесей, полностью контролируется соответствующей статьей ЕФ.

Важным направлением деятельности Департамента является осуществление программы координации работы контрольно-аналитических лабораторий, предрегистрационный контроль образцов и надзор за качеством обращающихся в продаже лекарственных продуктов. Как отмечалось ранее, Европейское агентство по оценке медикаментов выдает регистрационные удостоверения, действительные на всей территории ЕС. Однако последующий контроль качества осуществляется децентрализовано, силами национальных регуляторных органов.

Таким образом, возникла необходимость сблизить методический уровень официальных лабораторий европейских стран, повысить их доверие друг к другу. Программа сотрудничества лабораторий включает встречи руководителей для совместного решения текущих проблем, координацию планов выборочного последующего контроля, проверку «качества» (т.е. надежности) аналитической работы путем распространения образцов с заранее известными характеристиками. [1, [5]](#p100096)

Между тем многие страны считали целесообразным проведение совместных действий государственных органов нормативного контроля и фармпромышленности по сближению норм, правил изучения и оценке новых лекарственных продуктов. С этой целью в 1990 году по инициативе представителей европейской фармацевтической промышленности, ЕС, США, Япония и др. страны создали Международную конференцию по гармонизации технических требований при регистрации ЛС (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration Pharmaceuticals for Human Use-ICH).

В первую очередь в этом проекте проявили заинтересованность транснациональные фармацевтические компании, которым было выгодно устранение различий в нормативной базе между тремя регионами, приводившее к дублированию испытаний, неэффективному расходу ресурсов и затягиванию процесса регистрации новых лекарственных средств. Конечная цель проекта в том, чтобы фармацевтические компании подготавливали по каждому новому препарату единый пакет регистрационной документации для представления в любую из стран — участниц инициативы.

Основные члены ICH представлены государственными органами регулирования ЛС в ЕС, Японии и США и инновационнно-ориентированными фармацевтическими компаниями этих стран.

В состав рабочих групп и комитета входят представители стран-участниц проекта. [8] В заседаниях комитета участвуют в качестве наблюдателей представители Канады и ВОЗ. В работе конференций в качестве делегата может участвовать любой специалист — представитель любой страны.

Первоначально работа велась по 38 приоритетным направлениям в отношении подготовки и представления досье по разделам: качество, безопасность и эффективность. В настоящее время добавлены разделы, посвященные медицинской терминологии и организационным вопросам: разработке единого формата регистрационного досье, в т.ч. в электронной форме, а также согласованию фармакопейных стандартов, где особое внимание уделяется вспомогательным веществам.

В настоящее время ICH разработан пакет документов, включающий руководства по исследованию безопасности ЛС (изучение канцерогенности, генотоксичности, токсикокинетики, фармакокинетики и репродуктивной токсикологии), эффективности ЛС (управление данными клинической безопасности, GCP), качества (испытания стабильности, валидация аналитических процедур, испытания на посторонние примеси, спецификации для новых субстанций, методы испытаний и допуски для биотехнологических/биологических продуктов и др.).

Кроме того, ведется работа в области согласования фармакопейных требований и подготовки правил GMP для фармацевтических субстанций.

Так как непосредственными участницами Конференции являются всего 17 стран Западной Европы, Северной Америки и Японии, принимаемые ими документы формально считаются межрегиональными. Но с учетом того, что на страны-участницы приходится свыше 80% мирового производства и экспорта современных лекарственных средств, следует ожидать, что многие не участвующие в проекте страны будут ориентироваться на согласованные («гармонизированные») документы, как на мировые стандарты. [1]

В связи с этим немаловажное значение приобрела система международной стандартизации.

Международная организация по стандартизации-International Organization for Standartization, сокращенно (ISO) ИСО, была создана после Второй мировой войны и начала функционировать в 1947 году. ИСО, в отличие от ООН, ВОЗ и ЕС, является неправительственной международной организацией. Она фактически является федерацией ста десяти национальных органов по стандартизации. Большинство стран представлено независимыми организациями. В рамках ИСО функционирует около 180 профильных технических комитетов, 650 подкомитетов и 2830 специализированных групп, в работе которых участвует около 30 тысяч экспертов. Центральный секретариат поддерживает контакты примерно с 500 международными организациями. Такие широкие связи позволяют достигать международного консенсуса при разработке и утверждении стандартов.

Главная задача ИСО — содействовать разработке повсеместно признаваемых стандартов, правил и других аналогичных документов в целях облегчения международного обмена товарами и услугами. [1]

Все стандарты ИСО являются добровольными; они могут утверждаться в качестве обязательных на национальном уровне или в пределах отдельных предприятий и организаций.

От России, также как в прошлом от СССР, в деятельности ИСО участвует государственный орган — Госстандарт России.

В преддверии вступления в ВТО Правительством РФ на 2003 год принят план действий по реализации социально-экономического развития России, включающий приведение законодательства РФ, в том числе и в области технического регулирования, в соответствии с международными нормами и правилами. В настоящее время разрабатываются основные цели, положения нормотворческого процесса, направленного на улучшение условий развития цивилизованного законодательного базиса. Таким образом, реформирование законодательства в соответствии с принятым законом «О техническом регулировании» предусматривает анализ действующих документов и подготовку национальных стандартов, обеспечивающих соответствие отечественной фармацевтической продукции международным нормам GLP (надлежащей лабораторной практике), GCP (надлежащей практике клинических испытаний), GMP (надлежащей производственной практике), GDP (надлежащей дистрибьюторской практике), GPP (надлежащей аптечной практике), GSP (надлежащей практике хранения медикаментов).

В ходе разработки национальных стандартов и другой нормативной документации предполагается координация работы групп — разработчиков Технических регламентов и стандартов, организация международного сотрудничества, изучение международных документов ВОЗ, Конвенции по фармацевтическим инспекциям, Международной конференции по гармонизации технических требований при регистрации ЛС, Международной организации по стандартизации.

Данные шаги в конечном итоге позволят создать современную правовую базу регулирования фармацевтического рынка с учетом международных норм и сделать отечественную продукцию конкурентоспособной как на внутреннем, так и на ведущих зарубежных фармацевтических рынках.

1. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. — Москва, 2001. — 528 с.

2. Мешковский А.П. Управление качеством в процессе производства: старые и новые подходы //Фарматека, 2001.- № 3. — С. 14-21.

3. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / Н. А. Ляпунов, В. А. Загорий, В. П. Георгиевский, Е. П. Безуглая. — Киев: «МОРИОН», 2001. — 472 с.

4. Основные направления стандартизации в фармации / В. Л. Багирова, Б. П. Бучнев, С. А. Парфейников, Д. М. Борзова, В. М. Маршалкин // Новая Аптека, 2002. — № 10. — С. 17-20.

5. Усенко В.А., Спасокукоцкий А.Л. Лицензирование в Европейском Союзе: фармацевтический сектор. — Киев: «МОРИОН», 1998. — 384 с.

6. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС / А. В. Стефанов, Т. А. Бухтиарова, В. И. Мальцев, В. Г. Варченко, А. Г. Пиотровская, B.П.Георгиевский, В. Т. Чумак. — Киев: «МОРИОН», 2002. — 256 с.

7. Фармацевтический сектор: основы современного законодательства в Европейском Союзе / Н. А. Ляпунов, В. А. Усенко, А. Л. Спасокукоцкий, Е. П. Безуглая. — Киев: «МОРИОН», 2002. — 310 с.

8. Ягудина Р.И. Основные направления современной концепции обеспечения качества лекарственных средств (зарубежный опыт) // Фармация, 1999. — № 5.-С. 45-50.

9. Ягудина Р.И., Аладышева Ж.И. Органы контроля качества лекарственных средств в странах с высоким уровнем развития фармацевтической промышленности // Фармация, 1999. — № 6.- C. 47-52.

10. Ягудина Р.И., Скулкова Р.С. Стратегическое управление качеством лекарственных средств в России//Фармация, 1999.- № 2. — С. 13-16.

---