Статья. «Стандартизация в области производства и контроля качества лекарственных средств»

(Р. П. Сергеев)

(«Вопросы экономики и управления для руководителей здравоохранения», 2011, № 8)

СТАНДАРТИЗАЦИЯ В ОБЛАСТИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА

Для оценки технического уровня производства и качества лекарственных средств Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) («World Health Organization») была создана «Система удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле» (далее — Система), действующий в настоящее время вариант которой был принят в 1992 г.

Для участия в Системе необходимо наличие в стране трех условий:

1. Государственная регистрация лекарственных средств;

2. Регулярное государственное инспектирование фармацевтических предприятий;

3. Соответствие действующих производств требованиям правил GMP («Good manufacturing practice» — «Правила правильного производства»).

В настоящее время к Системе присоединилось 140 государств. Необходимо подчеркнуть, что при регистрации вновь создаваемых или импортируемых лекарственных средств должен быть представлен сертификат на производство, которое должно соответствовать правилам GMP.

Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим порядок организации производственного процесса и проведения контроля и содержащим минимальные практические указания по современному правильному ведению производства. В развитие правил GMP в разных странах создаются документы и стандарты, регламентирующие и конкретизирующие условия организации и ведения процесса производства отдельных видов фармацевтической продукции.

Первые правила GMP были приняты в 1963 году в США (дополнены в 1965, 1971, 1978, 1987, 1989, 1992 гг.), затем — в Канаде, Италии, Великобритании, Австралии и других странах. В настоящее время подобные документы (Национальные правила GMP) имеются более чем в 40 странах. Кроме того, существуют Региональные правила GMP, а именно: правила GMP стран Европейского Союза («European Community» — ЕС), правила GMP стран — участников «Соглашения по фармацевтическому контролю» («Convention for the Mutual Recognition of Inspection on Respect of the Manufacture of Pharmaceutical Products» — PIC), правила GMP ASEAN («Association of South East Asian Nations» — ASEAN) — стран — членов Ассоциации стран Юго-Восточной Азии и Международные правила GMP — GMP ВОЗ.

В нашей стране правила GMP («Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» РД 64-125-91) впервые были разработаны в 1991 г. с учетом действующих в то время международных, региональных и национальных правил разных стран.

В последние годы появились новые правила GMP и ряд документов Международной организации по стандартизации («International Organization for Standardization» — ISO), так называемые стандарты ИСО 9000-9004, значительно развивающие ранее внесенные понятия или включающие впервые такие важные положения как управление качеством, валидация и прочие, а также расширяющие область использования правил применительно к производству отдельных групп лекарственных средств. Кроме того, за последние годы в России появился ряд новых производств, где в значительной степени уже учтены требования правил GMP.

1 июля 2000 года на территории Российской Федерации введен в действие совместным приказом Минздрава РФ и Минэкономики РФ от 3 декабря 1999 г. № 432/512 отраслевой стандарт «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». Данный стандарт представляет собой свод правил по организации производства и контроля качества лекарственных средств медицинского назначения. Отдельные положения документа распространяются также на производство лекарственных веществ, предназначенных для приготовления готовых лекарственных средств.

Стандарт обязателен для всех организаций, осуществляющих производство лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности, юридического статуса и форм собственности, а также для организаций, осуществляющих экспертизу технологической документации на лекарственные средства, включая медицинские иммунобиологические препараты. Стандарт распространяется на все группы лекарственных средств, определенные отраслевым стандартом «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения № 91500.05.001-00.»

В связи с изменением законодательной базы, в частности с принятием Федерального закона от 27 декабря 2002 года № 184-ФЗ «О техническом регулировании», постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 г. № 160-ст с 1 января 2005 года введен в действие национальный стандарт Российской Федерации «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» — ГОСТ Р 52249-2004. Несмотря на определенные изменения и дополнения данный стандарт в целом аналогичен по форме и содержанию ранее принятому отраслевому стандарту.

Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP) и его российский аналог ГОСТ Р 52249-2004

В мировой практике одним из важнейших документов, определяющим требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются «Правила производства лекарственных средств» — «Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)». Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности. Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.

Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы. Для достижения этой цели на предприятии на основе Правил GMP должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества.

Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и Уполномоченных лиц.

Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований GMP и других нормативных документов.

Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:

1. Лекарственные средства разработаны с учетом требований GMP и требований к работе лабораторий.

2. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с GMP.

3. Ответственность и обязанности всех работников четко определены.

4. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям.

5. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.

6. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).

7. Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

8. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.

9. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.

Требования к производству и контролю качества лекарственных средств

1. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.

2. Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.

3. Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований GMP, в т.ч. включая наличие:

• обученного и аттестованного персонала;
• необходимых помещений и площадей;
• соответствующего оборудования и системы обслуживания;
• материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям;
• утвержденных инструкций и методик;
• требуемых условий хранения и транспортирования.

4. Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.

5. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.

6. В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.

7. Протоколы на серию, в т.ч. документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии продукции и должны храниться в полном объеме в доступной форме.

8. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.

9. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.

10. Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.

Основные требования к контролю качества:

1. Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды в случае необходимости.

2. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.

3. Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.

4. Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.

5. Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.

6. Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.

7. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.

8. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

Согласно общепринятому определению, качество (quality) — совокупность признаков, определяющих свойства готового продукта (услуги), его соответствие предназначенному применению и основным параметрам технологического процесса, включенным в регистрационные материалы. Под управлением качеством (Quality Management) в фармацевтической промышленности понимают обеспечение надлежащего производства и контроля качества на всех этапах процесса производства лекарственных препаратов.

Понятия «Контроль качества» (Quality Control), «Правила правильного производства (GMP)» (далее — Правила) и «Обеспечение качества» (Quality Assurance) являются взаимосвязанными частями управления качеством.

Обеспечение качества — это широко распространенная концепция, включающая комплекс мероприятий, которые оказывают влияние на качество готового продукта и гарантируют соответствие его требованиям нормативной документации. Система обеспечения качества в фармацевтической промышленности включает в себя выполнение требований GMP, в том числе и производственный контроль качества, а также другие требования, не включенные в них, а именно: «Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств» («Good Laboratory Practice» — GLP), «Правила проведения клинических испытаний» («Good Clinical Practice» — GCP).

Система обеспечения качества предназначена для того, чтобы фармацевтическое предприятие могло гарантировать, что:

• разработка, испытания и изготовление лекарственных препаратов проведены с учетом требований GLP, GCP и GMP;
• производство обеспечено утвержденными технологическими регламентами и методиками и/или инструкциями, учитывающими требования GMP;
• четко определена ответственность руководящего персонала за качество готового продукта, что должно быть установлено должностными инструкциями;
• контроль качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов проведены на стадиях их изготовления и/или поставки и перед применением в производстве;
• проведена регистрация всех производимых контрольных испытаний сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готовых продуктов, постадийного контроля процесса производства, калибровки приборов и валидации;
• готовый продукт произведен в соответствии с утвержденными технологическими регламентами;
• реализация готового продукта осуществлена только после получения соответствующего разрешения руководителя отдела контроля качества;
• имеется документация, позволяющая контролировать условия хранения продукта в течение срока годности у производителя, а также при транспортировке и до реализации.

Предприятие-производитель несет ответственность за качество выпускаемых им лекарственных средств и гарантировать соответствие их требованиям нормативной документации.

Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.

Для достижения этих целей на предприятии на основе стандарта GMP должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества. Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы необходимо укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и Уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств. Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств.

Литература

1. О техническом регулировании. Федеральный закон от 27.12.2002 № 184-ФЗ.

2. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). ОСТ 42-510-98.

3. Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). ГОСТ Р 52249-2004.

Подписано в печать

26.07.2011

---