Статья. «Сейчас решение об отмене регистрации субстанций было бы, как минимум, преждевременным»

(О.Сергеева)

(«Фармацевтический вестник», 2009, № 38)

«Фармацевтический вестник», 2009, № 38

СЕЙЧАС РЕШЕНИЕ ОБ ОТМЕНЕ РЕГИСТРАЦИИ СУБСТАНЦИЙ БЫЛО БЫ,

В 2008-2009 гг. Росздравнадзор в рамках госконтроля и мониторинга качества забраковал 31 серию (14 торговых наименований) фармсубстанций отечественного производства и 24 серии (14 торговых наименований) импортных субстанций. В общей сложности это 2% продукции, представленной на контроль. За этот же период было выявлено 10 наименований субстанций, происхождение которых не удалось подтвердить (метронидазол, преднизолон, ранитидин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, метамизол, нифедипин, панкреатин, глицин, желчь крупного рогатого скота). Из обращения было изъято 233 серии субстанции перечисленных наименований и 1303 серии препаратов, изготовленных из этих субстанций. Обеспечение и контроль качества субстанций — не только российская, но и общемировая проблема. Если в России споры ведутся в основном по поводу того, стоит отменять регистрацию фармсубстанций или нет, то в ЕС вопрос поставили более широко — борьба с нестандартными и фальсифицированными субстанциями в условиях глобализирующегося мира. С тем, что российскую систему нужно менять, — согласны все. Одни выступают за полную отмену регистрации субстанций, которая ставит российских производителей в неравные условия по отношению к зарубежным, и предлагают на ее месте создать систему контроля и обеспечения качества субстанций, напоминающую европейскую (с непременным, как ЕС, аудитом производственных площадок).

Другие, остерегаясь наплыва дешевой азиатской продукции, предлагают сначала создать такую систему, а необходимость в регистрации тогда отпадет сама собой. Третьи, тоже считающие европейскую модель оптимальной, напоминают, что, хоть она и хороша, но для России пока непригодна, поскольку у Росздравнадзора нет возможности инспектировать производственные площадки в глобальном масштабе, а у российских производителей — модернизировать производства для обеспечения полномасштабного входного контроля сырья, и предлагают ограничиться максимальным упрощением процедуры регистрации, чтобы и развитие рынка не тормозить, и население оградить от некачественных препаратов. У так полюбившейся и противникам, и сторонникам отмены регистрации субстанций европейской модели — свои проблемы, Недавно специалисты Европейского медицинского агентства (ЕМЕА) пришли к выводу, что большинство субстанций, ввозимых в ЕС из Азии, производится на предприятиях, которые никогда не инспектировались Европейским директоратом по качеству ЛС и медицинской продукции Совета Европы (ЕДКЛС) в рамках процедуры сертификации субстанций на соответствие требованиям Европейской фармакопеи. Это при том, что в ЕС около 80% всех препаратов производится с использованием субстанций индийского и китайского происхождения.

Структура производства субстанций за последние 25 лет полностью трансформировалась — произошел стремительный перенос производства большинства субстанций в Азию. Агентства лекарственных препаратов стран ЕС оперативно не перестроились и, как следствие, не располагают информацией об импортерах субстанций, отмечают эксперты. В декабре 2007 г. большинство членов Европарламента подписали декларацию о необходимости более строгого контроля за субстанциями. Не все гладко оказалось и в США, регуляторные органы которых такой информацией располагали, но за качеством субстанций уследить не смогли.

Конгресс США подверг критике FDA за то, что оно не уберегло американцев от опасных субстанций: в 2008 г. от отравления гепарином умерло более 150 человек. Еще до этого случая Еврокомиссия, ЕМЕА и FDA предупреждали о том, что в условиях глобализации необходимы новые меры для борьбы с нестандартными и фальсифицированными субстанциями.

Законопроект «Об обращении ЛС», внесенный в Правительство РФ, предусматривает отказ от регистрации субстанций. Могут ли в связи с этим возникнуть проблемы с обеспечением и контролем качества фармсубстанций, «ФВ» решил выяснить в рамках импровизированного «круглого стола» у советника руководителя Росздравнадзора Александра Малина, генерального директора Ассоциации российских фармпроизводителей (АРФП) Виктора Дмитриева, зам. генерального директора «СИА Интернейшнл» Вадима Белоножко и генерального директора компании «Активный компонент» Александра Семенова.

• Действующим Федеральным законом № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» субстанции приравнены к лекарственным средствам и подлежат обязательной регистрации. Законопроект «Об обращении лекарственных средств», который сейчас находится на рассмотрении в правительстве, предусматривает отмену этой процедуры. Поддерживаете ли вы эту меру?

Александр Малин: Общеизвестно, что около 90% фармсубстанций, импортируемых в Россию, — китайского и индийского производства. Их неудовлетворительное качество и непрозрачность поставок являются существенной проблемой. Процедура регистрации дает минимально необходимые гарантии соответствия производителей установленным требованиям, а наличие контрольного образца позволяет однозначно подтверждать идентичность используемой субстанции, что крайне важно в случаях возникновения проблем с качеством готовых препаратов. Если регистрация субстанций будет отменена, можно с уверенностью сказать, что на рынке появится низкокачественная продукция китайского, индийского и ближневосточного происхождения, о производителях которой у наших контролирующих органов нет ни малейшего представления. Безусловно, цены на эту продукцию будут существенно ниже, а использовать ее в первую очередь будут мелкие и средние предприятия. Лекарства, произведенные из таких субстанций, будут представлять угрозу для здоровья населения. Кроме того, бесконтрольный доступ на российский рынок дешевых субстанций сомнительного качества и происхождения поставит под сомнение развитие собственного производства субстанций.

Виктор Дмитриев: Регистрация субстанций в том виде, в котором она существует сейчас, должна быть изменена. Эту процедуру нужно привести в соответствие с международными нормами и устранить существующий дисбаланс условий для зарубежных и российских производителей. Поэтому мы поддерживаем предлагаемую отмену регистрации субстанций, предусмотренную законопроектом «Об обращении лекарственных средств». Введение этой нормы уравняет требования к российским фармпроизводителям и импортерам по выводу препаратов на рынок, сократит временные и финансовые затраты российских производителей на регистрацию ЛС. Это, однако, не означает, как часто неправильно трактуется, что контроль над их допуском и обращением на рынке будет полностью отсутствовать.

Вадим Белоножко: Из 1050 контрактов на поставки субстанций по импорту в 2008 г. лишь около 25% заключено непосредственно с производителями, и при выборочной проверке 70 контрактов происхождение субстанций не подтвердилось в 10 случаях (14%). Эти субстанции были забракованы из-за несоответствия по таким критериям, как токсичность, наличие примесей, остаточные органические растворители, микробиологическая чистота. Они производились в нестерильных условиях, с нарушением технологий или с неполной стадией очистки. Если сегодня благодаря контролю при ввозе фармсубстанций возможность использования в производстве препаратов фальсифицированных и некачественных субстанций удается свести к минимуму, то в случае отмены регистрации возможности контроля за их обращением будут равны нулю. Это неизбежно приведет к появлению на российском рынке химических продуктов неизвестного происхождения, с неустановленной фармакологической активностью и по очень низкой цене, которые будут использоваться для производства лекарственных препаратов в качестве фармсубстанций. Это создаст глобальные риски для жизни и здоровья граждан и, кроме того, сделает невозможным развитие собственного производства субстанций. На фоне усиления в развитых странах требований к качеству не только фармсубстанций, но и веществ, используемых для производства БАД, ослабление контроля за обращением фармсубстанций в России, где 80% производств, даже приблизительно, не соответствуют общепринятым требованиям, выглядит как минимум, спорным.

Александр Семенов: Для меня как для российского производителя активных фармацевтических субстанций (АФС) очевидно наличие на рынке добросовестных компаний-производителей, не только контролирующих, но и обеспечивающих качество продукции. Эти компании не отягощены проблемой выбора — брать дешевую субстанцию сомнительного происхождения либо легальную, но более дорогую продукцию, произведенную в соответствии с законом. Но, с другой стороны, согласно официальным данным Росздравнадзора, на рынке присутствуют и субстанции, ввозимые по поддельным документам, — продукция нелегального, нелицензированного производства. Если такая продукция присутствует на рынке, значит, на нее есть спрос. А раз так, то вопросы контроля качества фармсубстанций и авторизации и контроля их производителей весьма актуальны, поскольку вопрос качества российских медикаментов, как говорил премьер-министр Владимир Путин, — это вопрос национальной безопасности страны. Следовательно, всем участникам фармрынка, как регуляторам, так и коммерческим организациям, не стоит ломать копья по поводу набившей оскомину проблемы отмены или сохранения регистрации фармсубстанций. Это не та проблема, решение которой перевернет мир и позволит российским производителям получить внезапные конкурентные преимущества. Гораздо актуальнее и интереснее решать проблему построения системы обеспечения и контроля качества фармпродукции. При этом, на мой взгляд, наиболее уместно взять за основу европейскую систему контроля. Когда такая система будет построена (представляется вполне возможным сделать это в кратчайшие сроки), надобность в регистрации АФС отпадет сама собой, поскольку она будет заменена более эффективной системой обеспечения качества.

• Так нужно ли реформировать существующую систему регистрации субстанций? Как, в случае отмены регистрации субстанций, должна выглядеть система допуска на рынок и контроля над их обращением на рынке?

А.М.: Изменения необходимы — следует максимально упростить процедуру регистрации фармсубстанций. Для регистрации достаточно проведения экспертизы качества наличия достоверных данных о производителе, технологии производства, а также контрольного образца. Срок проведения экспертиз и регистрации не должен превышать трех месяцев. Но сейчас решение об отмене регистрации субстанции было бы как минимум преждевременным.

Регуляторные органы развитых стран тщательно контролируют качество ввозимых и используемых в производстве субстанций. В ЕС контроль качества осуществляют как регуляторные органы, так и фармкомпании (входной контроль сырья), и существует три варианта подтверждения качества субстанций: предоставление в регуляторный орган мастер-файла субстанции (Active Substance Master File, ASMF) при регистрации препарата, предоставление производителем препарата полных сведений о производстве субстанции в составе регистрационного досье готовых лекарственных форм (ГЛФ) и сертификация на соответствие требованиям Европейской фармакопеи (ЕФ). Сертификация на соответствие требованиям ЕФ — предпочтительный способ подтверждения качества субстанций, который, однако, возможен только для субстанций, на которые в ЕФ есть частные фармакопейные статьи (монографии). Первые два способа — единственные пути подтверждения качества инновационных субстанций и субстанций, не описанных в ЕФ. Сертификация на соответствие требованиям ЕФ проводится как для активных субстанций, так и для вспомогательных веществ (подтверждение качества вспомогательных веществ путем предоставления мастер-файла невозможно). Содержание досье, представляемого при сертификации субстанции, направляется в Европейский директорат по качеству ЛС и медицинской продукции Совета Европы (ЕДКЛС). Сертификация субстанций на соответствие требованиям ЕФ экономит время всех участников процесса разработки и вывода на рынок ГЛФ. Цель оценки качества субстанции регуляторным органом — установление достаточности и адекватности методов контроля, предложенных производителем.

Процедура регистрации субстанций в РФ аналогична сертификации на соответствие требованиям ЕФ в Евросоюзе. Наибольшее различие — в терминах. Но, следуя этой логике, можно утверждать, что за рубежом нет и регистрации препаратов, т.к. в большинстве англоязычных стран эта процедура называется marketing authorization (разрешение на продажу). Решение о достаточности фармакопейных методов контроля субстанции в Евросоюзе принимается ЕДКЛС в ходе сертификации на соответствие ЕФ каждой субстанции в индивидуальном порядке. В зависимости от специфики производства может потребоваться использование дополнительных методик контроля или сокращение объема испытаний по сравнению с фармакопейными требованиями. Таким образом, самостоятельный контроль субстанции, который осуществляет производитель по соответствующей монографии фармакопеи, не может быть признан достаточным. Такую же оценку проходят материалы по производству и контролю качества субстанций, если они включаются в регистрационное досье гомеопатических лекарственных средств (ГЛС) (при предоставлении мастер-файла или полных сведений). Так же жестко осуществляется контроль за допуском субстанций на рынки других развитых стран — США, Японии.

Не стоит забывать, что разрешение к применению субстанций из любой страны мира в Европе и США базируется на результатах инспекций производственных площадок. Росздравнадзор сегодня не имеет возможности проводить инспекции производителей в глобальном масштабе, поэтому исключение механизмов лабораторного госконтроля субстанций приведет к насыщению российского рынка потенциально опасным сырьем. Опыт сотрудничества с ЕДКЛС Совета Европы позволяет утверждать, что сертификаты соответствия требованиям ЕФ заслуживают доверия. Однако эти сертификаты подтверждают достаточность контроля качества с использованием соответствующей монографии ЕФ и, иногда, дополнительных методов анализа. Сертификат не является сертификатом качества продукта. Главная его цель — предоставить производителю ГЛФ гарантию возможности контроля субстанции по принятым методикам. Таким образом, наличие сертификата не исключает необходимости госконтроля. В соответствии с законодательством ЕС производитель несет ответственность за качество использованной субстанции. Следовательно, производитель препарата обязан обладать всеми необходимыми материальными и кадровыми ресурсами для контроля входящих субстанций по всем требуемым показателям.

Российские предприятия, значительная часть которых создана в советские времена, располагают производствами, созданными на основе иной концепции входного контроля сырья. Из-за ограниченности материальных ресурсов многие отечественные производители не могут проводить входной контроль субстанций в соответствии с передовыми мировыми стандартами. Поэтому регуляторные органы выполняют функции по обеспечению качества субстанций для нужд отечественной промышленности. Государство, таким образом, берет на себя функции, которые в ЕС и США выполняет производитель готового продукта. Это особенно актуально в условиях необходимости защиты отечественного фармрынка от некачественных субстанций, прежде всего из стран Азии.

Переход на принципиально новую схему контроля фармпредприятий потребует переоснащения многих отечественных предприятий, чтобы они могли сами обеспечивать полномасштабный контроль входного сырья. Часть заводов, многие из которых ориентируются на выпуск наиболее дешевых ЛС (в т.ч. ЖНВЛС), будут неспособны сделать это и, как следствие — обанкротятся или поднимут цены. Также нельзя исключить попадания на рынок некачественных субстанций и, соответственно, выпуска потенциально опасных препаратов. Таким образом, до оснащения всех отечественных производителей оборудованием, необходимым для полноценного входного контроля субстанций, и обеспечения возможности инспектирования зарубежных площадок отмена существующего порядка регистрации субстанций может отрицательно сказаться на развитии российского фармрынка и лекарственном обеспечении населения.

В.Д.: Отмена регистрации субстанций в том виде, в котором она существует сейчас (как отдельного ЛС), должна сопровождаться одновременным введением обязательного госконтроля субстанций в соответствии с утвержденной Государственной фармакопеей РФ или документами, содержащимися в регистрационном досье на лекарственную форму, в рамках предрегистрационной экспертизы ГЛФ. Контроль качества субстанций должен быть обеспечен, во-первых, инспектированием площадок зарубежных производителей субстанций, во-вторых, четким отслеживанием цепочки поставщиков и созданием реестра уполномоченных поставщиков, а также контролем забракованных и фальсифицированных субстанций. Нередко случается так, что забракованная самими фармпредприятиями на входном контроле партия субстанций не пересекает границу, по-видимому, используется внутри страны. Изменение системы допуска фармсубстанций на российский рынок — вопрос системный, который идет рука об руку с внедрением стандартов GMР. Поэтому контроль качества субстанций невозможен без внедрения стандартов GMP. Тем более что концепция совершенствования госконтроля качества ЛС, разработанная Росздравнадзором и поддержанная Председателем Правительства РФ, включает в себя смещение акцента с контроля готового продукта на контроль над условиями производства ЛС.

В.Б.: В действующем законодательстве ЛС и АФС в принципе не разделены относительно процедуры их регистрации, и это, безусловно, требует изменений. Нужно максимально упростить саму процедуру регистрации фармсубстанций, обеспечив идентификацию их с конкретным производителем и возможность госконтроля качества на всех этапах их обращения.

А.С.: На самом деле Россия вовсе не одинока в подходе к регистрации фармсубстанций — в Индии и Китае регистрация субстанций обязательна. В остальном мире регистрации действительно нет. Но любой производитель АФС, желающий продавать субстанцию в определенной (скажем, европейской) стране, обязан либо получить т.н. сертификат соответствия Европейской фармакопее (СЕР), либо представить контролирующему органу свой мастер-файл на субстанцию в процессе регистрации ГЛС, произведенного из данной субстанции. Процедура сертификации более универсальна, нет необходимости проходить согласование регистрационного досье с каждым производителем ГЛС, который хочет использовать субстанцию. Минимальный срок получения сертификата (если у проверяющей стороны — лаборатории EDQM — не возникает ни одной серьезной претензии) — 15 месяцев. Отличий от нашей процедуры регистрации несколько. Во-первых, обязательно должен быть проведен инспекторат производственной площадки, на которой выпускается АФС. Во-вторых, образец самой субстанции предоставлять нужно только в случае специального требования проверяющей стороны. То есть основной упор делается на проверку самого производства и документов. Но при этом инспекторат (3 дня работы инспекторов на предприятии) и многостадийная проверка документации — процедура более прозрачная и одновременно более жесткая, чем та, по которой работают наши регуляторы. Еще одна важная деталь — наличие GMP-сертификата на производственную площадку, без него шансы пройти инспекцию приближаются к нулю. Примерно эти же процедуры предусмотрены для внутренних рынков таких стран, как Китай, США, Канада, Австралия, Аргентина.

Критическим фактором успеха российской фарминдустрии, как мне кажется, является создание в кратчайшие сроки системы контроля качества ввозимых и производимых в нашей стране субстанций, выстроенной по подобию системы ЕДКЛС, с обязательным аудитом производителей. Только такие меры позволят нам добиться гармонизации требований к качеству ЛС (и ГЛС, и АФС) с международными стандартами и повысят конкурентоспособность российских производителей, отроют им дорогу на зарубежные рынки.

• Не затормозит ли отмена регистрации субстанций развитие собственного производства субстанций? Не навредит ли в конечном итоге эта мера отечественным производителям?

В.Д.: Изменение системы допуска субстанций на рынок должно облегчить жизнь отечественным производителям субстанций, т.к. облегчит выход на рынок их собственной продукции. При этом мы считаем, что необходимо определить номенклатуру и объемы производства субстанций для востребованных стратегически важных для производства в России ГЛС (ни одна страна в мире не имеет производства всех необходимых субстанций). И как следствие, поддержать предприятия, работающие по полному циклу и производящие активные субстанции, через формирование государственного заказа на производство фармсубстанций по утверждаемому перечню, формирование льготного налогового режима и пр.

---