Статья: Регуляторные аспекты обеспечения эффективности и безопасности терапии новой коронавирусной инфекции

(Мурашко М.А., Самойлова А.В., Косенко В.В., Глаголев С.В., Чижова Д.А., Горелов К.В.)

(«Вестник Росздравнадзора», 2020, № 4)

Статья представляет собой обзор основных подходов по обеспечению доступа лекарственных средств для терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Подробно рассмотрено российское законодательство в данной сфере. Представлен анализ механизмов работы по фармаконадзору в указанный период и выработаны рекомендации по совершенствованию практики мониторинга эффективности и безопасности фармакотерапии в период пандемии COVID-19.

Ключевые слова: регистрация лекарственных препаратов, фармаконадзор, COVID-19, мониторинг безопасности лекарственных препаратов, SARS-CoV-2, off-label, применение вне инструкции по медицинскому применению.

Regulatory aspects of ensuring the effectiveness and safety of therapy for a new coronavirus infection

M.A. Murashko, A.V. Samoylova, V.V. Kosenko, S.V. Glagolev, D.A. Chizhova, K.V. Gorelov

The article provides an overview of the main approaches to ensuring access the medicines for treatment of a new coronavirus infection COVID-19. Russian legislation in this area is reviewed in detail in this article. The article analyzes the mechanisms of pharmacovigilance and makes recommendations for improving the practice of monitoring of effectiveness and safety of pharmacotherapy during the COVID-19 pandemic.

Key words: state registration of medicinal products, pharmacovigilance, COVID-19, safety monitoring medicinal products, SARS-CoV-2, off-label uses.

Вступление

С конца 2019 г., когда в Китайской народной республике впервые было объявлено об эпидемии новой респираторной инфекции, прошло 9 месяцев, и уже всем специалистам здравоохранения и всему гражданскому обществу очевидно, что это самый громкий вызов национальным и глобальным системам организации здравоохранения в новейшей истории. 11 февраля 2020 г. неизвестная ранее инфекция получила свое официальное название — COVID-19 <1>. Несмотря на явные успехи в борьбе с этим заболеванием, пандемия продолжается и в настоящий момент, а прогнозы инфекционистов и эпидемиологов о ее продолжительности крайне осторожны.

---

<1> WHO Coronavirus disease (COVID-19) pandemic [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ (дата обращения: 30.07.2020).

Следует отметить, что человечество в своей истории не впервые сталкивается с коронавирусной инфекцией. Хорошо известно, что в начале XXI в. бета-коронавирус SARS-CoV вызвал эпидемию атипичной пневмонии, унесшей жизни 774 человек из 37 стран. А с 2012 г. другой коронавирус — возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (MERS) — также вызвал вспышку атипичной пневмонии, которая в более чем 800 случаев завершилась летальным исходом. Несмотря на определенную схожесть в строении вирусов, патогенезе развития поражений дыхательной системы SARS-CoV, MERS и SARS-CoV-2, их клинических проявлениях, значение проблемы COVID-19 намного больше [1]. На момент подготовки данного номера журнала только в Российской Федерации это заболевание унесло жизни более 13 тыс. наших соотечественников, а во всем мире погибло более 600 тыс. человек. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о глобальной пандемии COVID-19 <2>.

---

<2> Coronavirus (COVID-19) events as they happen [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen (дата обращения: 30.07.2020).

С другой стороны, благодаря успехам в диагностике и лечении атипичной пневмонии SARS и MERS, к новой коронавирусной инфекции фармацевтическая отрасль и системы здравоохранения подошли определенным образом подготовленными. Растерянность первых месяцев пандемии сменилась строго определенным методическим подходом — в максимально короткие сроки был расшифрован геном вируса <3> и описаны целевые белки (spike-protein), определены потенциальные препараты — кандидаты для этиотропной и патогенетической терапии, инициированы клинические исследования (в настоящий момент около 2 800 <4>), в т.ч. высокого качества, внедрены эпидемиологические меры (средства индивидуальной защиты органов дыхания, социальное дистанцирование и т.д.), определены меры социальной защиты и поддержки населения.

---

<3> SARS-CoV-2 (COVID-19) Genome Sequence and Map [Электронный ресурс]. URL: https://www.snapgene.com/resources/coronavirus-resources/?resource=SARS-CoV-2_(COVID-19)_Genome (дата обращения: 30.07.2020).

<4> Search of: COVID-19 — List Results — ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19 (дата обращения: 30.07.2020).

К сожалению, отсутствие зарегистрированных случаев SARS после 2004 г. и локализованный характер редких вспышек MERS критически повлияли на интерес специалистов и интенсивность изучения потенциальных средств терапии коронавирусных инфекций. Инициированные в первой декаде XXI в. многие экспериментальные и клинические исследования противовирусных препаратов были досрочно прекращены, как и изучение вакцин. Последствие подобных решений драматически проявилось в 2020 г.

Цель работы

Анализ регуляторных подходов западных стран в сравнении с отечественными подходами к особенностям регистрации лекарственных препаратов, предназначенных для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и ее последствий, а также к проведению фармаконадзора данных препаратов.

Анализ регуляторных систем регистрации лекарственных средств

Регуляторные системы в области регистрации и оборота лекарственных средств оказались не до конца подготовленными к текущим вызовам. Очевидно, что действия органов здравоохранения, как глобальных, так и национальных, должны быть тщательно проанализированы, что, не исключено, приведет к значительной перестройке основ самих регуляторных систем.

К настоящему времени четко определились основные направления дальнейшего развития законодательной базы: быстрая регистрация лекарственных средств, медицинских изделий, в т.ч. диагностических наборов, в условиях внезапной угрозы общественному здоровью, ускоренное одобрение проведения клинических исследований, упрощение условий импорта, надлежащий контроль применения препаратов вне требований инструкций по медицинскому применению, эффективная коммуникация с работниками здравоохранения, представителями отрасли и населением.

Так, Food and Drug Administration (FDA) в США расширило сферу использования руководства 2017 г. по Emergency Use Authorization (Разрешение на экстренное использование), которое распространяется на лекарственные препараты, медицинские изделия и диагностические тесты для использования в условиях экстренной химической, биологической и радиологической угрозы здоровью населения страны при отсутствии равнозначных, одобренных и доступных альтернатив <5>. Данный документ предназначен прежде всего для заявителей и определяет критерии экстренности регистрации, требования к доказательствам эффективности и безопасности, процедуру подачи заявления, список обязательств, накладываемых на держателя удостоверения, в т.ч. по управлению мерами минимизации рисков, организации сбора информации по безопасности, сроки и условия прекращения действия разрешения и другие регуляторные аспекты. Информация о зарегистрированных продуктах обновляется ежедневно на портале FDA <6>.

---

<5> Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities Guidance for Industry and Other Stakeholders. 2017.

<6> Emergency Use Authorization / FDA [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization (дата обращения: 30.07.2020).

В июне 2020 г. было дополнительно выпущено руководство для индустрии «Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19», определяющее требования по проведению клинических испытаний и лицензированию антикоронавирусных вакцин <7>.

---

<7> Emergency Use Authorization / FDA [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization (дата обращения: 30.07.2020).

Аналогично в Европейском союзе по заранее разработанному плану действий (EMA plan for emerging health threats — EMA/863454/2018) в случае возникновения угроз общественному здоровью европейским регулятором была разработана программа по ускоренной регистрации, стимуляции производства необходимых препаратов, импорту готовых форм и субстанций, особые требования к их качеству и маркировке, процедуре расширения показаний по применению, выдаче сертификатов GMP <8> и GDP <9>, фармаконадзору и проведению инспекций (инициатива PRIME) <10>, <11>. Среднее время выдачи регистрационного удостоверения по процедуре Fast Track уменьшено с 210 дней до 150 дней, а проведение научных консультаций — с 40 — 70 дней до 20 дней, одобрение исследований в педиатрической практике с 120 дней до 20 дней и др. <12>. Аналогичные условия созданы и для производителей вакцин. Примечательно, что рассмотрение планов исследований в педиатрии в целях ускорения процедуры производится двумя регуляторами одновременно — EMA и FDA <13>.

---

<8> GMP (Good manufacturing practices) — Надлежащая производственная практика.

<9> GDP (Good distribution practice) — Надлежащая дистрибьюторская практика.

<10> Emergency Use Authorization / FDA [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization (дата обращения: 30.07.2020).

<11> Policy and Crisis Management EMA plan for emerging health threats. 2018.

<12> Fast-track procedures for treatments and vaccines for COVID-19 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/infographic-fast-track-procedures-treatments-vaccines-covid-19_en.pdf (дата обращения: 30.07.2020).

<13> Guidance for medicine developers and companies on COVID-19 / European Medicines Agency [Электронный ресурс]. URL:https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/guidance-medicine-developers-companies-covid-19 (дата обращения: 30.07.2020).

Отечественная регуляторная практика

Правительство Российской Федерации сразу же после объявления ВОЗ пандемии также приняло целый ряд документов по обеспечению ускоренной регистрации эффективных противовирусных препаратов. В частности, в Постановлении Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 441 <14> (далее — Постановление Правительства РФ от 03.04.2020 № 441) для лекарственных препаратов на период действия угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов предусмотрено сокращение объема экспертиз, замена лабораторных экспертиз исследованиями (испытаниями), введение электронного документооборота и значительное сокращение его объема.

---

<14> Постановление Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов».

Особенности обращения лекарственных препаратов, получивших временное разрешение на обращение в Российской Федерации

С целью контроля эффективности, безопасности и качества используемых препаратов в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 03.04.2020 № 441 на держателей регистрационных удостоверений таких лекарственных препаратов накладываются и определенные обязательства: посерийный выборочный контроль качества лекарственных средств, убедительные доказательства увеличения выживаемости или уменьшения количества осложнений, введение ограничений по применению лекарственного препарата для его безопасного применения, уведомление Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения о каждом факте применения лекарственного препарата в Единой государственной информационной системе в сфере здравоохранения (ЕГИСЗ) <15>, обязательность проведения пострегистрационных клинических исследований, а также введение особой маркировки (стикеры на русском языке поверх оригинальной упаковки и др.).

---

<15> https://egisz.rosminzdrav.ru/

Так, для Фавипиравира — первого лекарственного средства, зарегистрированного по данной процедуре для терапии коронавирусной инфекции, были введены следующие ограничения: использование исключительно в условиях стационара, наличие предупреждения об ограниченном объеме регистрационных данных в тексте инструкции по применению и маркировке ее специальным знаком (черный треугольник), обязательства по проведению тестов на беременность и указания на необходимость соблюдения контрацепции во избежание тератогенного и мутагенного влияния, продемонстрированных в предрегистрационных исследованиях <16>.

---

<16> Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=фавипиравир&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1&regtype=1&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения: 30.07.2020).

Всего на момент написания данной статьи Минздравом России на основании положительных заключений по результатам проведенных ФГБУ «НЦЭСМП» экспертиз, а также положительных заключений Совета по этике приняты решения о государственной регистрации четырех лекарственных препаратов с установлением особых пострегистрационных мер:

1. АВИФАВИР (МНН — Фавипиравир), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (АО «ИИХР»), Россия — ЛП-006225 от 29.05.2020. Условия регистрации включают в себя применение этого препарата исключительно в условиях стационара, обязательный посерийный выборочный контроль, уведомление Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и обеспечение учета каждого факта применения лекарственного препарата при новой коронавирусной инфекции COVID-19 в Единой государственной информационной системе в сфере здравоохранения (ЕГИС) и представление отчета о проведенном клиническом исследовании по протоколу № COVID-FPR-01.

2. АРЕПЛЕВИР (МНН — Фавипиравир), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, производство АО «Биохимик», ЛП — 006288 от 23.06.2020, был зарегистрирован со следующими условиями: применение лекарственного препарата возможно только в условиях стационара; Ареплевир подлежит обязательному посерийному выборочному контролю качества; необходимо уведомление Росздравнадзора и обеспечение учета каждого факта применения лекарственного препарата при новой коронавирусной инфекции COVID-19 в ЕГИСЗ и представление отчета о проведенном клиническом исследовании по протоколу № FAV052020.

3. КОРОНАВИР (МНН — Фавипиравир), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, производство АО «Р-Фарм», ЛП-006323 от 06.07.2020, аналогично другим препаратам Фавипиравира, должен применяться только в условиях стационара; он также подлежит обязательному посерийному выборочному контролю качества лекарственных средств в соответствии с законодательством Российской Федерации; каждый факт применения лекарственного препарата при новой коронавирусной инфекции должен сообщаться в Росздравнадзор и учитываться в ЕГИСЗ, а держатель регистрационного удостоверения обязан представить отчет о проведенном клиническом исследовании по протоколу № TL-FVP-t-01.

4. ИЛСИРА(R) (Левилимаб) раствор для инъекций, 180 мг/мл ЗАО «БИОКАД», Россия — ЛП-006244 от 05.06.2020, был зарегистрирован со следующими условиями: применение в условиях стационаров, обязательный посерийный выборочный контроль качества, уведомление Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и обеспечение учета каждого факта применения лекарственного препарата при COVID-19 в ЕГИСЗ и представление отчета о проведенном клиническом исследовании по протоколу № BCD-089-4/CORONA.

Как и в Европейском союзе, в Российской Федерации сроки рассмотрения документов досье для таких препаратов значительно сокращены. Постановление Правительства РФ от 03.04.2020 № 441 также вводит элементы взаимного признания регистрации лекарственных средств (mutual recognition). В п. 10 документа говорится, что «допускается исключение проведения экспертизы качества лекарственного средства и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата в отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных в установленном порядке в государствах — членах Европейского союза, в Соединенных Штатах Америки, Канаде или ином государстве по перечню, установленному Министерством. Государственная регистрация таких лекарственных препаратов осуществляется Министерством в течение 5 рабочих дней со дня поступления заявления и документов».

Фармаконадзор

В то же время описанный выше статус лекарственного препарата не освобождает держателя регистрационного удостоверения от обязательств по проведению мониторинга безопасности лекарственного средства (фармаконадзор), который должен осуществляться в соответствии со ст. 64 Федерального закона «Об обращения лекарственных средств» <17>.

---

<17> Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Еще одним аспектом, регулируемым указанным выше Постановлением, является использование препаратов вне требований инструкций по медицинскому применению (использование off-label). В период чрезвычайной ситуации с целью изучения их эффективности для проведения профилактических и лечебных мероприятий такое назначение «вправе осуществлять медицинские и иные организации, которые имеют лицензию на осуществление медицинской деятельности, включены в перечни, утвержденные федеральными органами исполнительной власти и органами государственной власти субъектов Российской Федерации в сфере охраны здоровья в соответствии с их подведомственностью, и в которых планируется и (или) осуществляется медицинская деятельность, направленная на оказание медицинской помощи в условиях чрезвычайной ситуации». Применение лекарственного препарата в таком случае осуществляется на основании решения врачебной комиссии медицинской организации, оформленного протоколом, с внесением информации об этом в медицинскую документацию пациента. Также такие назначения возможны на основании консилиума врачей.

Ответственные лица отчитываются о каждом назначении лекарственного препарата, а также формируют финальные отчеты, подытоживающие общий опыт использования противовирусного препарата в организации в целом. Данные меры позволяют сформировать полноценную базу данных (реестр) пациентов, получающих специфическую терапию. Такой подход ранее показал себя эффективным в других областях медицины (например, программа TOUCH для селективного ингибитора молекул адгезии — натализумаба <18>) и не противоречит современной концепции работы с данными реальной практики (RWD — real world data).

---

<18> TOUCH On-Line [Электронный ресурс]. URL: https://www.touchprogram.com/TTP/ (дата обращения: 30.07.2020).

Более того, в условиях пандемии, и это было неоднократно подтверждено специалистами по фармаконадзору компаний, например, на недавней научно-практической онлайн-конференции «Актуальные вопросы организации системы фармаконадзора в России и ЕАЭС», активность репортирования о нежелательных реакциях (НР) всех используемых лекарственных средств значительно снижается. Эти наблюдения подтверждаются и динамикой поступления извещений в глобальные и национальные базы данных по безопасности. Такая тенденция наблюдается, например, в базе данных VigiBase для гидроксихлорохина <19> (рис. 1). Аналогичная картина прослеживается и для основных препаратов, используемых для лечения COVID-19 в Российской Федерации <20> (рис. 2).

---

<19> UMC VigiBase [Электронный ресурс]. URL: https://www.who-umc.org/vigibase/vigibase/ (дата обращения: 30.07.2020).

<20> АИС Росздравнадзора [Электронный ресурс]. URL: http://external.roszdravnadzor.ru/?type=logon (дата обращения: 30.07.2020).

ВОЗ (г. Упсала, Швеция) <21>

---

<21> UMC / VigiBase [Электронный ресурс]. URL: https://www.who-umc.org/vigibase/vigibase/ (дата обращения: 30.07.2020).

базу Росздравнадзора <22>

---

<22> АИС Росздравнадзора [Электронный ресурс]. URL: http://external.roszdravnadzor.ru/?type=logon (дата обращения: 30.07.2020).

Еще одним аспектом осуществления деятельности по фармаконадзору в условиях пандемии коронавирусной инфекции, который заслуживает максимального внимания, является еженедельный мониторинг информационных ресурсов. Следует отметить, что обязательность и регулярность такого мониторинга определена и в Правилах надлежащей практики фармаконадзора <23> [2]. В реалиях текущей пандемии регуляторные органы разных стран и ведущие провайдеры научной информации, равно как и ведущие академические центры, обеспечили не только своевременное опубликование поступающих результатов клинических исследований разного уровня качества, но и их научный синтез. Так, в России на базе ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России начал работу информационный центр по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 «ФармаCOVID», специалисты которого анализируют доступные данные по эффективности и безопасности противокоронавирусных препаратов <24>, обновлен портал непрерывного медицинского и фармацевтического образования Минздрава России <25>, запущен сайт для потребителей и СМИ стопкоронавирус.рф <26>.

---

<23> Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза [Электронный ресурс].

URL: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/oo/Documents/.

Надлежащая практика фармаконадзора ред. 2014.11.06 на сайт.pdf (дата обращения: 11.08.2017).

<24> Информационный центр по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 «ФармаCOVID» на базе РМАНПО [Электронный ресурс]. URL: https://rmapo.ru/pharmacovid.html (дата обращения: 30.07.2020).

<25> Коронавирусная инфекция (COVID-19) — Портал непрерывного образования [Электронный ресурс]. URL: https://edu.rosminzdrav.ru/covid-19/ (дата обращения: 30.07.2020).

<26> Коронавирус COVID-19: Официальная информация о коронавирусе в России на портале — стопкоронавирус.рф [Электронный ресурс]. URL: https://стопкоронавирус.рф/ (дата обращения: 30.07.2020).

Заключение

Таким образом, можно констатировать, что в Российской Федерации к настоящему времени создана система регистрации и контроля использования лекарственных средств, обладающих активностью в отношении SARS-CoV-2, согласующаяся с международными подходами. Для держателей регистрационных удостоверений на препараты, зарегистрированные по особой процедуре, а таких в настоящий момент зарегистрировано 4 (Фавипиравир — 3 торговых наименования и референтный препарат российской разработки Левилимаб), были созданы особые условия регистрации и наложены обязательства по обеспечению пострегистрационного надзора за их безопасностью. Тем не менее вопрос повышения качества репортирования о развитии нежелательных реакций и его стимулирование в условиях пандемии является предметом дальнейшего совершенствования. Особое значение в обеспечении своевременного и качественного репортирования может иметь внедрение в практику фармаконадзора современных цифровых технологий, например мобильных приложений [3] и средств поддержки принятия решений.

Источники

1. Costa V.G. da, Moreli M.L., Saivish M.V. The emergence of SARS, MERS and novel SARS-2 coronaviruses in the 21st century // Archives of Virology. 2020. № 7 (165). P. 1517 — 1526.

2. Matveev A.V., Krasheninnikov A.E., Egorova E.A. On-line monitoring of electronic resources in the activities of the qualified person responsible for pharmacovigilance // Remedium Journal about the Russian market of medicines and medical equipment. 2018. № 7 — 8. P. 60 — 64.

3. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А. Перспектива применения мобильных технологий в целях совершенствования организации системы фармаконадзора в России. Вестник Росздравнадзора. 2018. № 6. С. 63 — 68.

References

1. Costa V.G. da, Moreli M.L., Saivish M.V. The emergence of SARS, MERS and novel SARS-2 coronaviruses in the 21st century // Archives of Virology. 2020. № 7 (165). P. 1517 — 1526.

2. Matveev A.V., Krasheninnikov A.E., Egorova E.A. On-line monitoring of electronic resources in the activities of the qualified person responsible for pharmacovigilance // Remedium Journal about the Russian market of medicines and medical equipment. 2018. № 7 — 8. P. 60 — 64.

3. Matveev A.V., Krasheninnikov A.E., Egorova E.A. Prospects for using mobile technologies to improve the organization of the pharmacovigilance system in Russia // Vestnik Roszdravnadzora. 2018. № 6. P. 63 — 68.

Подписано в печать

25.08.2020

---