Статья. «Проблемы экспертизы и регистрации лекарств»

(Ю.Чернова, А.Лепихова)

(«Московские аптеки», 2003, № 11)

ПРОБЛЕМЫ ЭКСПЕРТИЗЫ И РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВ

Экспертиза лекарственных средств является одним из обязательных механизмов регулирования фармацевтического обращения и первичным фильтром для защиты потребителя от поступающих на рынок потенциально небезопасных препаратов. Об этом «МА» рассказывала на своих страницах неоднократно, а материал «Безопасность лекарств» был признан лучшей публикацией в подноминации «Специализированная пресса» конкурса «Платиновая унция-2003».

Безопасность и эффективность лекарств определяется тем, насколько приемлемо соотношение «риск-польза», в результате чего решается, возможно ли применение ЛС на территории РФ. Ежегодно в России регистрируются около 17 тысяч ЛС, из которых 35% составляют отечественные препараты, а 65% — импортные. Поэтому одной из основных проблем является отсутствие единых нормативных требований регистрации ЛС на территории РФ. Только изучив и обобщив опыт по регистрации ЛС стран Евросоюза, США и России, возможно выстроить четкую и быструю систему экспертизы и регистрации. К сожалению, в настоящее время эксперты и фармпредприятия зачастую сталкиваются с проблемами, решение которых почти тривиально и зависит всего лишь от того, что некоторые чиновники своевременно не продумали ОСТ и другие нормативные и законодательные акты. Впрочем, такое положение дел существует не только в системе регистрации ЛС, но и во всей фармацевтической отрасли в целом.

Поэтому главные принципы проведения регистрации ЛС в России: четкое выполнение всех установленных нормативными правовыми актами требований, регламентация и регистрация всех этапов, выполнение экспертизы высококвалифицированными специалистами, использование современного оборудования — зачастую недостижимы. О причинах этого корреспонденты «МА» узнали на прошедшей недавно в рамках IV Всероссийского совещания конференции «Актуальные вопросы экспертизы и регистрации лекарственных средств», участниками которой были представители ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», Фармакопейного комитета, Департамента контроля качества лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Минздрава РФ.

Экспертизой ЛС в России занимается ФГУ НЦ ЭСМП совместно с Институтом стандартизации ЛС и Фармакопейным комитетом. В России до сих пор отсутствует базовый стандарт на ЛС среди действующих фармакопейных статей. Поэтому оценка соответствия предоставляемой на экспертизу нормативной документации на ЛС осуществляется путем сравнительного анализа с монографиями ведущих зарубежных фармакопей последних изданий. Несмотря на это силами вышеуказанных учреждений экспертиза нарастающего потока нормативной документации проводится в сжатые сроки. Правда, более половины всех проектов, представленных на регистрацию, не проходят экспертизу. За период с 2000 г. по сентябрь 2003 г. рекомендовано к утверждению всего 48,2% проектов. Это объясняется отсутствием качества предоставляемой документации — материалы подготавливаются неквалифицированно и без должной ответственности.

Для улучшения качества проводимых экспертиз при регистрации ЛС необходимо внести коррективу и в работу экспертных и регистрирующих органов. Например, руководители ФГУ НЦ ЭСМП признаются, что центру постоянно недостает финансовых средств, квалифицированного персонала, модернизированной технической базы, применения новых достижений отрасли. Необходимо совершенствовать структуру центра, корпоративную культуру, повышать ответственность каждого эксперта.

Интересы человека — выше интересов науки и общества

Тема клинических испытаний ЛС уже затрагивалась в нашем издании.

Качество клинических испытаний зависит от множества факторов, которые в совокупности определяют результат клинических исследований и в конечном итоге обеспечивают успех применения лекарственного средства. Поэтому при проведении исследований необходимо ответить на следующие вопросы:

• достаточно ли обоснована, подтверждена экспериментально общая концепция клинических исследований;
• гарантирует ли выбранная программа мониторинг безопасности для участвующих в клинических испытаниях;
• отражены ли полностью в протоколе все данные по клиническим исследованиям.

Важнейшим компонентом в системе качества клинических испытаний является этическая экспертиза, являющаяся гарантом безопасности его участников. При выполнении этой задачи значимая роль принадлежит Комитету по этике при федеральном органе контроля ЛС. Основной тезис Хельсинкской декларации 2000 г.: «Интересы человека преобладают над интересами науки и общества» — святая святых этической экспертизы. За три последних года Комитетом по этике было рассмотрено 1770 материалов, и по результатам клинической экспертизы вынесены следующие решения:

• одобрить без замечаний — 60%;
• одобрить с рекомендацией «внести изменения в рабочем порядке» — 33%;
• отменить до устранения отмеченных недостатков — 7%;

Особо тщательной этической экспертизе подлежит следующее: научное обоснование клинического исследования; безопасность участников; ожидаемая польза и предполагаемый риск; дизайн; отбор участников исследования (особенно если включаются дети); оценка препаратов сравнения (зарегистрированный, эффективный или плацебо).

Сложности возникают при отборе участников исследования. Российское законодательство запрещает проведение клинических исследований на несовершеннолетних, не имеющих родителей; на беременных; военнослужащих; лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы и находящихся под стражей в следственных изоляторах. Особо оговорены в Федеральном законе «О лекарственных средствах» случаи проведения клинических испытаний с участием детей. Согласно п. 5 ст. 40 Закона несовершеннолетние с письменного согласия родителей могут участвовать в испытаниях, только если препарат применяется для лечения детских болезней или разрабатывается дозировка для детей.

Очень важным является вопрос о препарате сравнения, отраженный в Хельсинкской декларации 2000 г: «Эффективность нового метода должна оцениваться в сопоставлении с наиболее передовым на данный момент методом». Но если очень эффективное лекарственное средство стоит 1000 р., а другое — 100 р., и эффективность его составляет не 100%, а 95%, то и это лекарство можно допустить на рынок. В этом заключается принцип гуманности положения и условие стоимости.

Однако требование приоритета интересов человека определенным образом ограничивается, когда проводятся клинические исследования препаратов плацебо. Эти препараты используются только в следующих случаях:

• при отсутствии альтернативного препарата сравнения;
• на фоне стандартного лечения;
• для оценки роли психологических факторов на эффективность лечения.

Участника клинического испытания необходимо познакомить с информацией об исследовании, чтобы получить добровольное и — главное — осознанное согласие на участие. Пациентов знакомят с целями, задачами и схемами лечения; с продолжительностью клинического исследования; с объективно ожидаемой пользой от участия и возможными неудобствами, рисками, побочными эффектами. По этим причинам специалисты из этического комитета должны быть крайне требовательны к разработчикам лекарственных препаратов и одновременно доброжелательным, чтобы поступали новые достоверные материалы.

Незаметные требования

Безопасность и эффективность ЛС безусловно зависит от степени совершенства действующей нормативной и законодательной базы. К сожалению, качество наших законов оставляет желать лучшего. Например, незначительный, на первый взгляд, раздел нормативной документации «Требования по графическому оформлению препаратов» является нередко камнем преткновения при сертификации и выборочном предварительном контроле ЛС.

Информация о ЛС, наносимая на потребительскую упаковку, должна соответствовать требованиям ОСТа и требованиям к маркировке, которые определены в директивах Европейского союза. Также ФЗ «О лекарственных средствах» уже в 1998 г. определил требования к маркировке и упаковке всех ЛС, зарегистрированных в РФ. ЛС поступают в фармобращение, если на внешней и внутренней упаковке на русском языке указана вся необходимая информация. Но в законе четко не разграничено, какая информация указывается на первичной, а какая на вторичной упаковке, в связи с чем возникают вопросы и у изготовителей, и у экспертов, и у контролирующих организаций.

Ныне существующие в России методические указания по графическому оформлению ЛС отличаются от аналогичных требований за рубежом.

Директивы Европейского союза предусматривают обязательное указание регистрационного номера ЛС и торговой лицензии. В нашем ФЗ «О лекарственных средствах» не оговорена обязательность включения регистрационного номера в маркировку. Но такой номер на упаковке является для потребителей подтверждением, своего рода гарантией безопасности ЛС, поэтому он должен быть предусмотрен на маркировках всех ЛС. Правда, в связи с этим встает проблема, связанная с изменением регистрационного номера при регистрации ЛС на территории другого государства, при этом представляется целесообразным оставлять номер неизменным.

В настоящее время пересматриваются методические указания по графическому оформлению ЛС в России. Были подготовлены замечания по созданию единого документа, охватывающего отечественные и импортные ЛС. Но принятие такого документа — в перспективе. А пока подготовлены методические указания по графическому оформлению импортных ЛС, поступающих на российский рынок:

• впервые включены рекомендации по графическому оформлению гомеопатических ЛС. Допускается оформление маркировки более чем на 2-х языках, один из которых русский, при условии, что тексты идентичны;
• на упаковке должно быть нанесено предупреждение о хранении ЛС в недоступном для детей месте;
• предусмотрено нанесение тематических рисунков на упаковках безрецептурных ЛС и ЛС природного происхождения;
• не разрешается наносить на упаковку сведения рекламного характера;
• обязательно должно присутствовать указание состава лекарственного средства.

В утвержденном перечне названий лекарственных форм приоритетными считаются русскоязычные термины и стандартизированные названия лекарственных форм. Проблема заключается в том, что определение некоторых лекарственных форм, принятых в разных странах, может быть различным.

В настоящее время разрабатываются унифицированные требования к графическому оформлению отечественных и импортных ЛС; утвержден перечень названий лекарственных форм; ведется работа по стандартизации используемых терминов в названиях основных компонентов и вспомогательных веществ.

Исследуются не все показатели качества

Сложной проблемой является также техническое обеспечение контроля качества ЛС на современном уровне. Например, что касается импортных противоастматических препаратов, отечественные контрольные лаборатории не обладают специальными приборами для определения показателей по применению данных ЛС. Поэтому сложно определить качество регистрируемых препаратов по некоторым параметрам. С другой стороны, отечественные производители, не имеющие всех возможностей, отказываются включать эти показатели из-за отсутствия необходимого контрольного оборудования. Таким образом, контроль качества ЛС на современном уровне требует соответствующего технического обеспечения.

Управление рисками и загруженность врача

После регистрации ЛС все та же проблема обеспечения безопасности при его применении продолжает оставаться. Концепция управления рисками при применении ЛС на пострегистрационном этапе появилась сравнительно давно, в 1991 году. Тем не менее в России до сих пор не существует информационной системы, аккумулирующей сведения об отрицательных воздействиях ЛС на организм человека. «МА» также поднимала эту тему, изучив состояние дел и возможности государственных органов контроля ЛС. Кое-как в России действует система информирования среди врачей об отрицательных воздействиях ЛС. Население вообще осталось не у дел, хотя основной поток информации проходит именно здесь. В Институте стандартизации МЗ РФ применяют отчет по риску ЛС, рассматривая проблему опасности или степени вреда, причиненного примененным ЛС. Отчет содержит следующие группы:

• к первой группе относятся ожидаемые побочные эффекты, они могут быть предотвращаемыми и непредотвращаемыми. К первым можно отнести такие последствия ЛС, как острая эрозия, язва желудка при применении противовоспалительных препаратов. Ко вторым можно отнести такие последствия, как снижение быстроты реакции при применении антигистаминных препаратов;
• ко второй группе относятся ошибки в предназначении и применении ЛС. Например, нерациональная фармакотерапия, когда врачом не учитываются все побочные эффекты, которые возникают при применении препаратов, и врач пытается купировать их другими лекарственными средствами. Нередко и сам пациент нарушает инструкции по применению ЛС;
• к третьей группе принадлежат риски, связанные с фармацевтическим качеством ЛС;
• к четвертой группе, наименее управляемой, относятся неизученные и непредвиденные побочные эффекты ЛС.

Вероятный вред, причиненный ЛС, не соответствующим необходимым требованиям, подразделяется на 4 класса риска по степени тяжести.

К первому, наиболее опасному фактору риска относится такое несоответствие, когда ЛС может нанести серьезный вред здоровью. Например, фальсифицированные ЛС; ЛС, содержащее активное действующее вещество, отличное от указанного на этикетке, либо содержащее количество активного вещества, отличное от указанного на упаковке.

Ко второму классу относят несоответствия, когда ЛС может нанести вред здоровью, ухудшить проводимый курс лечения, стать причиной заболевания. Можно привести такие примеры: неправильная маркировка состава или содержания активно действующих веществ, отсутствие предупреждающих надписей, отсутствие инструкции по применению и др.

К третьему классу риска принадлежит несоответствие, при котором ЛС не может причинить вред, ухудшить здоровье, но не относится к 1 и 2 классам.

В четвертом классе риска находится несоответствие, при котором ЛС не может причинить вред, ухудшить состояние здоровья; однако это ЛС предписано Минздравом РФ к изъятию. Например, таким условием будет отсутствие регистрационного номера на упаковке.

Так, за период с 1999 по 2002 гг. Минздравом РФ было предписано к изъятию лекарственных препаратов, относящихся к 1 классу — 5%, ко 2 — 17%, к 3 — 77%, к 4 — 1%.

В РФ существуют источники рисков ЛС, связанные с фармацевтическим качеством продукции. Развитие концепции управления риском должно быть направленно и на исключение таких причин.

К сожалению, даже у эффективных препаратов нередко проявляются побочные действия. Общеизвестны три классических примера возникновения неблагоприятных побочных реакций: когда назначение талидомида на ранних сроках беременности повлекло за собой фокомелию (врожденную аномалию развития нижних конечностей у младенцев); когда в результате приема оральных контрацептивов (эстрогенов) последовали случаи венозного тромбоза; наконец, когда при применении практолола наблюдался слизисто-кожный синдром.

Поскольку эксперименты на животных не всегда выявляют эффект действия лекарственного препарата на человека, проводятся мониторинги ЛС после их регистрации. Цели таких мониторингов:

• раннее выявление неизвестного до того побочного эффекта;
• внесение изменений в инструкцию;
• распространение информации.

В 1997 г. Россия присоединилась к Международной программе ВОЗ по мониторингу побочных эффектов лекарственных препаратов. Основной метод, используемый в мониторингах, — это метод спонтанных сообщений, т.е. добровольно полученных от врачей, назначающих определенные лекарственные средства. Способы увеличения потока сообщений:

• осознание медиками значимости проблемы, привлечение провизоров к мониторингам;
• организация на всей территории региональных центров изучения побочных эффектов;
• внедрение новых методов мониторинга ЛС (рецептурный, стационарный мониторинг);
• участие ведущих лечебных учреждений в этой работе, которая должна быть централизованной;
• привлечение отечественных производителей;
• включение проблемы изучения НПР в программы медицинского образования;
• доступ к формам извещения;
• проведение конференций, семинаров по отражению значимости проблемы;
• финансирование, основанное на осознании значимости проблемы;
• на уровне пациента — это преодоление предубеждения, что побочный эффект — следствие ошибки врача.

Задачей будущего называют специалисты Центра экспертизы средств медицинского применения — обобщение информации о потреблении ЛС в различных странах. К сожалению, в нашей стране сообщений о проблемах при применении ЛС поступает очень немного, например, в первом полугодии 2003 г. их поступило чуть более 400. Причины очевидны: загруженность врача, недостаточные знания медицинских работников, опасение того, что будут приняты административные меры, отсутствие доступа к форме извещения. Так что для России эта проблема становится задачей отдаленного будущего.

Проблемы экспертизы и регистрации ЛС, а значит и их безопасности, требуют решения, только так мы сможем построить открытую и толерантную систему, основанную на защите прав потребителя.

---