Статья: Применение риск-ориентированного подхода к определению объема испытаний иммунобиологических лекарственных препаратов

(Беланов К.Ю., Сомов Д.В.)

(«Вестник Росздравнадзора», 2020, № 6)

ПРИМЕНЕНИЕ РИСК-ОРИЕНТИРОВАННОГО ПОДХОДА К ОПРЕДЕЛЕНИЮ ОБЪЕМА ИСПЫТАНИЙ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В статье рассматриваются риск-ориентированные подходы к объему испытаний иммунобиологических лекарственных препаратов при выдаче разрешения на ввод в гражданский оборот; предлагаются количественные модели для принятия таких решений.

Ключевые слова: риск-ориентированный подход, иммунобиологические лекарственные препараты, сокращение объема испытаний.

Application of risk-based approach to the abridged quality testing of immunobiologicals

K.Yu. Belanov, D.V. Somov

Belanov K.Yu., the Federal state budgetary institution «Informational and methodological center of expertise, accounting and analysis of medical products circulation» of the Federal service for surveillance in healthcare.

Somov D.V., the Federal state budgetary institution «Informational and methodological center of expertise, accounting and analysis of medical products circulation» of the Federal service for surveillance in healthcare.

The article revises the risk-based approach to the determination of scope of testing of immunobiologicals for permission of civil circulation, describes the approach to reduced testing and sets the criteria for admission.

Key words: risk-based approach, immunobiologicals, reduced testing.

Введение

Внедрение риск-ориентированных моделей принятия решений при осуществлении различных видов государственного контроля является важным современным трендом, широко используемым на различных уровнях принятия решений.

Цель статьи

Проанализировать возможность применения риск-ориентированного подхода к оценке объема испытаний качества иммунобиологических лекарственных препаратов и предложить количественные и качественные модели оценки риска и принятия решения о сокращении испытаний на их основе.

Материалы и методы

При работе над статьей использованы инструменты оценки рисков и построения риск-ориентированных моделей.

Требования статьи 52.1 «Ввод в гражданский оборот лекарственных препаратов для медицинского применения» Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 13.07.2020) «Об обращении лекарственных средств» (далее — Федеральный закон № 61-ФЗ) подразумевают, что ввод в гражданский оборот каждой серии или каждой партии иммунобиологического лекарственного препарата, произведенного в Российской Федерации или ввозимого в Российскую Федерацию, осуществляется на основании разрешения, выданного федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по контролю и надзору в сфере здравоохранения, на основании выданного федеральными государственными бюджетными учреждениями, подведомственными Министерству здравоохранения Российской Федерации и Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения, заключения о соответствии серии или партии иммунобиологического лекарственного препарата требованиям, установленным при его государственной регистрации.

Выдача разрешения осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения в соответствии с Правилами, утвержденными Постановлением Правительства Российской Федерации от 26.11.2019 № 1510 «О порядке ввода в гражданский оборот лекарственных препаратов для медицинского применения», и порядком, прописанным в Административном регламенте по выдаче разрешения на ввод в гражданский оборот в Российской Федерации серии или партии иммунобиологического лекарственного препарата, утвержденном Приказом Росздравнадзора от 07.07.2020 № 5721 <1>.

---

<1> Приказ Росздравнадзора от 07.07.2020 № 5721 «Об утверждении Административного регламента Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешения на ввод в гражданский оборот в Российской Федерации серии или партии иммунобиологического лекарственного препарата» (зарегистрирован в Минюсте России 06.10.2020 № 60267). URL: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202010070011 (дата обращения: 08.12.2020).

Выдача заключения осуществляется федеральными государственными бюджетными учреждениями, находящимися в ведении Министерства здравоохранения Российской Федерации и Росздравнадзора, аккредитованными в соответствии с законодательством Российской Федерации об аккредитации в национальной системе аккредитации.

Согласно положениям Федерального закона № 61-ФЗ испытания иммунобиологического лекарственного препарата должны подтвердить соответствие препарата требованиям, установленным при его государственной регистрации, однако объем таких испытаний может быть изменен решением Комиссии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по качеству иммунобиологических лекарственных препаратов, действующей в соответствии с Положением, утвержденным Приказом от 29.11.2019 № 8967 <2>.

---

<2> Приказ Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 29.11.2019 № 8967 «О Комиссии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по качеству иммунобиологических лекарственных препаратов».

URL: https://minjust.consultant.ru/documents/44774 (дата обращения: 08.12.2020).

Объем испытаний качества иммунобиологического лекарственного препарата конкретного наименования и производителя (с учетом лекарственной формы и дозировки) осуществляется Комиссией на основании проводимого федеральными учреждениями анализа качества иммунобиологических лекарственных препаратов в соответствии с требованиями Приказа Росздравнадзора от 17.12.2019 № 9452 «Об утверждении Порядка оценки объема испытаний качества иммунобиологических лекарственных препаратов Комиссией Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по качеству иммунобиологических лекарственных препаратов», при этом Комиссия принимает во внимание также следующие данные:

• результаты федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств, выборочного контроля качества лекарственных средств;
• результаты федерального государственного надзора в сфере фармаконадзора;
• сведения об отзыве производителями (держателями регистрационных удостоверений) иммунобиологических лекарственных препаратов;
• результаты инспектирования субъектов обращения лекарственных средств на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики, лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств;
• несоответствия установленным требованиям, выявленные по результатам анализа качества иммунобиологических лекарственных препаратов и анализа документа производителя иммунобиологического лекарственного препарата, содержащего информацию о стадиях производства и контроля качества серии или партии иммунобиологического лекарственного препарата в соответствии с требованиями регистрационного досье;
• результаты статистического анализа закономерностей количественных данных, полученных вследствие проведенных испытаний качества иммунобиологических лекарственных препаратов.

Необходимо отметить, что Правила не устанавливают степень критичности тех или иных показателей из вышеприведенного списка, а также не определяют механизм принятия Комиссией решений на основании анализа этих данных.

Учитывая, что количество обращений в Комиссию достаточно велико (табл. 1), внедрение прозрачного и однозначного механизма оценки поступающих обращений представляется необходимым.

Таблица 1. Информация о рассмотрении обращений, поступивших в Комиссию за I полугодие 2020 г.

Лекарственные средства	Вакцины	Аллергены	Анатоксины	Сыворотки	Токсины	Иммуноглобулины
Всего зарегистрировано	113	55	3	8	7	39
Количество обращений на сокращение	56	46	3	8	6	16
Количество положительных решений	37	9	1	7	5	7
Причины отказа
Нежелательные реакции за предыдущий период	3	-	-	-	-	-
Критические замечания по GMP	-	5	-	-	-	5
Наличие забракованных серий	4	-	-	-	-	1
Малый объем выпуска (как следствие — малая статистическая выборка для обоснования)	12	32	2	1	1	3

Источник: Центр экспертизы и развития методов контроля качества иммунобиологических препаратов ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.

Мировая практика однозначно рекомендует внедрять при принятии решений такого типа риск-ориентированный подход, который позволяет объективно оценивать доступную информацию. Необходимо отметить, что Росздравнадзор является одним из пионеров внедрения в рабочую практику риск-ориентированного подхода в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.08.2016 № 806 «О применении риск-ориентированного подхода при организации отдельных видов государственного контроля (надзора) и внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации», поэтому данный подход уже апробирован и может быть легко внедрен в действующую практику.

Для целей данной работы достаточно внедрить в практику сравнительную оценку риска — один из этапов оценки рисков по ГОСТ Р ИСО 31000-2019 «Национальный стандарт Российской Федерации. Менеджмент риска. Принципы и руководство».

Цель сравнительной оценки риска заключается в поддержке принятия решений. Сравнительная оценка риска включает в себя сравнение результатов анализа риска с установленными критериями риска, чтобы определить, где требуются дополнительные действия. Рассмотрение вопроса о переводе или не переводе иммунобиологического лекарственного препарата на сокращенную программу контроля может привести к принятию следующих решений:

• не предпринимать никаких мер — сохранить лекарственный препарат на полном контроле;
• провести дальнейший анализ, чтобы лучше понять риск, — запросить у производителя дополнительные данные для оценки;
• поддерживать существующие методы управления риском — принять сокращенную программу контроля иммунобиологического лекарственного препарата.

Решение Комиссии по принятию сокращенного объема испытаний лекарственного препарата является двухстадийным. На первом этапе принимается решение о возможности перевода препарата на программу сокращенного контроля. В случае принятия положительного решения о такой возможности на втором этапе Комиссия оценивает список конкретных показателей качества лекарственного препарата, по которым принимается решение об их исключении или сохранении в списке контролируемых показателей.

При определении значимости (весового показателя) каждого критерия в классификации в данной работе предложено использовать экспертную модель, ранее уже рекомендованную к апробации при формировании риск-ориентированной модели деятельности контрольных органов [1].

На первом этапе решение удобно принимать с помощью простой двухфакторной шкалы оценки риска, соответствующей методу индексов риска по ГОСТ Р 58771-2019 «Национальный стандарт Российской Федерации. Менеджмент риска. Технологии оценки риска».

Для такой оценки можно применить следующую формулу:

X = K x n, (1)

где:

X — уровень риска;

K — коэффициент риска;

n — количество серий препарата, выпущенных в гражданский оборот за отчетный период.

Значение коэффициента риска K присваивается с учетом требований п. 3 Приказа Росздравнадзора от 17.12.2019 № 9452 «Об утверждении Порядка оценки объема испытаний качества иммунобиологических лекарственных препаратов Комиссией Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по качеству иммунобиологических лекарственных препаратов».

Значение «0» присваивается при наличии факторов, предусмотренных п. 6 Порядка (табл. 2).

Таблица 2. Список критических отклонений, не позволяющих принять решение о переводе ЛС на сокращенный контроль

N	Факторы	Значение коэффициента K
1	Выявление несоответствия установленным требованиям к качеству	0
2	Наличие серьезных нежелательных реакций, представляющих потенциальную угрозу жизни, наличие данных о случаях нанесения вреда жизни и здоровью граждан, о кластерных случаях недостаточной терапевтической эффективности	0
3	Наличие выходящих за пределы достоверности результатов статистического анализа закономерностей количественных данных, получаемых в результате проведенных испытаний качества иммунобиологических лекарственных препаратов	0
4	Наличие грубых нарушений лицензионных требований, выявленных при лицензионном контроле деятельности по производству лекарственных средств, а также критических несоответствий по результатам инспектирования на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики	0

Значение «0,1» присваивается при наличии факторов, указанных в таблице 3.

Таблица 3. Список серьезных отклонений, требующих рассмотрения дополнительных данных при принятии решения о переводе ЛС на сокращенный контроль

N	Факторы	Значение коэффициента K
1	Внесение в нормативную документацию на препарат в отчетном периоде изменений, соответствующих подразделу «Экспертиза предложенных методов контроля качества лекарственного средства и качества представленных образцов лекарственного средства с использованием этих методов» раздела II Приказа Минздрава России от 13.12.2016 № 959н «Об утверждении классификации изменений, вносимых в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения»	0,1
2	Наличие статистически неопределенных, но не выходящих за пределы достоверности результатов статистического анализа закономерностей данных, например, абсолютно невариабельные данные количественного показателя или результаты оценки только по альтернативному признаку	0,1
3	Единичные статистические выбросы значений отдельных показателей, свидетельствующие о возможной неустойчивости технологического процесса, не выходящие за пределы достоверности	0,1
4	Статистически подтвержденное различие в результатах испытаний, проведенных в испытательной лаборатории, и данных производителя, не выходящее за пределы достоверности значений отдельного показателя	0,1

Значение «1» присваивается при отсутствии факторов, указанных в таблицах 2 и 3.

Если Комиссия на основании анализа данных, представленных производителем, и данных, полученных из иных источников, а также данных объективного контроля получает достоверное подтверждение, что ни один из факторов, указанных в таблицах 2 или 3, не является действительным для данного ЛС за отчетный период, то коэффициенту риска присваивается значение «1».

Полученное в результате расчета по формуле (1) значение уровня риска накладывается на оценочную шкалу, созданную с учетом выбранных вариантов принятия решений и обратной десятичной логарифмической шкалы степени риска (табл. 4).

Таблица 4. Таблица значимости уровня риска

N	Уровень риска	Принятое решение
1	Менее 1	Сохранить лекарственный препарат на полном контроле
2	1 — 5	Провести оценку дополнительных данных
3	Более 5	Принять сокращенную программу контроля иммунобиологического лекарственного препарата

При принятии на основании такой оценки решения о возможности перевода препарата на сокращенную программу контроля Комиссия может перейти ко второму этапу принятия риск-ориентированного решения — к установке перечня конкретных показателей, по которым может быть принята сокращенная программа испытаний.

Решение о конкретных показателях качества принимается Комиссией с учетом:

• оценки влияния конкретного показателя качества на подтверждение эффективности и/или безопасности иммунобиологического лекарственного препарата;
• сложности и продолжительности проведения испытаний по данному показателю;
• статистических свидетельств устойчивости технологического процесса, влияющего на данный показатель.

Также при принятии такого решения Комиссия может ориентироваться на имеющийся мировой опыт в практике испытаний аналогичных лекарственных препаратов, учитывать этические аспекты отдельных испытаний, например испытаний на животных, а также учитывать другие факторы, которые могут повлиять на принятие решения о переводе на сокращенную программу испытаний.

Необходимо учитывать и сроки проведения испытаний, которые для многих иммунобиологических препаратов являются значительными и, как показывает практика первого года работы по требованиям Постановления Правительства РФ от 26.11.2019 № 1510 «О порядке ввода в гражданский оборот лекарственных препаратов для медицинского применения», часто приближаются к максимально допустимым нормативным срокам. Принятие взвешенного и обоснованного решения по сокращению объема испытаний в таком случае также может помочь сократить сроки вывода на рынок препаратов, многие из которых относятся к жизненно необходимым и важнейшим лекарственным препаратам.

Заключение и выводы

Применение данной модели позволит Комиссии принять прозрачные и объективные решения, которые помогут снизить нагрузку на испытательные центры федеральных государственных бюджетных учреждений, подведомственных Министерству здравоохранения Российской Федерации и Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения, не компрометируя при этом подход к контролю качества иммунобиологических лекарственных препаратов и обеспечивая безопасность граждан.

Источники

1. Иванов И.В., Шарикадзе Д.Т., Берсенева Е.А., Мирошникова Ю.В. Методические подходы к формированию риск-ориентированной модели контрольно-надзорной деятельности в сфере здравоохранения // Вестник Росздравнадзора. 2017. № 1. С. 34 — 36.

References

1. Ivanov I.V., Sharikadze D.T., Berseneva E.A., Miroshnikova Yu.V. Methodological Approaches to Building a Risk-oriented Control and Surveillance Model in the Health Sector // Vestnik Roszdravnadzora. 2017. Vol. 1. P. 34 — 36.

Подписано в печать

14.12.2020

---