Статья. «Правовые основы проведения клинических исследований лекарственных препаратов»

(А. П. Груненко)

(«Медицинское право», 2003, № 1)

ПРАВОВЫЕ ОСНОВЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ <1>

---

<1> Настоящая публикация представлена в виде доклада на студенческой научной конференции.

В медицинской биологии невозможно проводить фундаментальные научные исследования и применять их результаты в терапии без постановки экспериментов на человеке, получивших название «клинических исследований» или «опытов на человеке».

Подобные эксперименты невозможно заменить исследованиями на тканях in vitro или на лабораторных животных (включая приматов), ведь организм животного отличается от человеческого по анатомическим, физиологическим, и фармакокинетическим характеристикам, а также по реакции органов и систем на лекарство. Так, например, известно, что талидомид безвреден для грызунов, но оказывает тератогенное влияние на человека; морфин успокаивает человека и возбуждает кошек; инсулин высокотоксичен для морских свинок и хомяков, но абсолютно незаменим в лечении людей, страдающих сахарным диабетом. Кроме того, некоторые заболевания свойственны только человеку, и их невозможно моделировать у лабораторного животного. И даже в исследованиях на здоровых добровольцах трудно достоверно воспроизвести те эффекты, которые будет вызывать лекарственный препарат у больных.

Клинические исследования на людях являются кардинальным видом научной деятельности, без которого невозможны получение и отбор новых, более эффективных и безопасных лекарств, а также «очищение» медицины от устаревших малоэффективных препаратов.

В последнее время роль клинических исследований возросла также в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины, главным из которых является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента не столько на основе личного опыта врача, сколько исходя из строго доказанных научных данных контролируемых экспериментов.

Однако, притом что проведение клинических опытов является необходимым на заключительном этапе конкретного исследования, их проведение является небезопасным и не проходит бесследно для тех лиц, которые служат материалом для таких опытов. Любой эксперимент несет в себе больший или меньший элемент риска для пациента. Сама природа взаимоотношений между исследователем и испытуемым такова, что цели их существенно различны: если для первого во главе угла — получение новых знаний, то для второго, естественно, — улучшение состояния здоровья. Речь, конечно, идет вовсе не о жестокости, злонамеренности или равнодушии того, кто проводит эксперимент, а об объективно существующем конфликте интересов, который порождает ряд правовых, этических и деонтологических вопросов: допустимы ли клинические эксперименты на людях, и если да, то каковы должны быть ограничения и условия для их проведения? Как снизить возможный риск для пациента, обеспечить условия конфиденциальности? Как проводить испытания генетических препаратов на здоровых добровольцах? Как избежать возможных злоупотреблений при проведении научных исследований? Как правильно организовать исследования с учетом особенностей законодательства и социальных условий разных стран, а также соблюсти и защитить права лиц, принимавших в них участие?

Эти и многие другие проблемы требуют особого внимания и являются объектом изучения новой области знания, получившей название биоэтика. Под этим очень общим термином, введенным в употребление Ван Ренселлером Поттером в 1974, мы понимаем «систематический анализ действий человека в биологии и медицине в свете нравственных ценностей и принципов». Биоэтика (иногда ее называют также биомедицинской этикой), которая ныне стремительно развивается во всем мире, занимается не только исследованием, но и разработкой путей и средств разрешения проблемных ситуаций, возникающих и в сфере практического здравоохранения и в сфере новых медицинских технологий.

В последние десятилетия в мировой практике утверждения и защиты прав человека все более заметное место занимает та чрезвычайно обширная часть этих прав, которая реализуется (или не реализуется) в сфере биомедицины. К этой сфере относятся, во-первых, проблемы, возникающие там и тогда, где и когда человек выступает как пациент, взаимодействующий с врачом и со службами здравоохранения в целом. Во-вторых, сюда включается и все то, что связано с защитой прав и достоинства человека, когда он подвергается воздействию новых медицинских технологий. Здесь он часто оказывается испытуемым — участником биомедицинских экспериментов. Впрочем, в реальной практике бывает трудно провести границы между обычной врачебной помощью и высокотехнологичной медициной, поскольку современная медицинская практика все более тесно переплетается с научными экспериментами и испытаниями новых лекарственных препаратов и медицинских технологий на человеке.

Основные этические и правовые принципы, регламентирующие порядок проведения клинических исследований, были сформулированы в Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации врачей, принятой 18-й Генеральной ассамблеей Всемирной ассоциации врачей в июне 1964 г. (Внесены поправки: 29-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Токио в октябре 1973 г.; 35-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Венеции, Италия, в октябре 1983 г.; 41-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Гонконге в сентябре 1989 г.; 48-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Сомерсете-Уэст, ЮАР, в октябре 1996 г. и 52-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Эдинбурге, Шотландия, в октябре 2000 г.).

В ней записано, что биомедицинские исследования с участием людей должны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабораторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.

При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с участием в исследовании риске и неудобствах. Участники должны быть информированы о том, что они имеют право воздержаться от участия в исследовании и что они могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.

Биомедицинские исследования с участием людей в качестве субъектов не могут проводиться на законных основаниях, если риск для субъекта исследований непропорционально велик по сравнению с важностью целей эксперимента. В любом медико-биологическом исследовании жизнь и здоровье испытуемых всегда превыше интересов науки и общества.

Изложенные в Хельсинкской декларации принципы являются лишь рекомендательными положениями, однако ее значение для современного права трудно переоценить. Любая страна, компания-производитель, ученый-медик должны проводить исследования в соответствии с этими правилами, если они хотят, чтобы их результаты были приняты международным сообществом. Именно Хельсинкская декларация Всемирной ассоциации врачей легла в основу всех последующих законодательных актов, определяющих права человека и этические обязательства, которые принимают на себя врачи при проведении клинических исследований.

19 ноября 1996 г. Парламентской ассамблеей Совета Европы была окончательно принята Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины.

Поначалу речь шла о конвенции по биоэтике, однако в окончательном тексте было решено отказаться от применения этого термина (хотя в обиходном, неофициальном словоупотреблении ее часто продолжают именовать именно так). Одна из основных причин такого изменения — то, что Конвенция является юридическим документом, так что употребление в нем слова «этика» может вводить в заблуждение. Иными словами, нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва — каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законодательстве» (статья 1).

Записанные в Конвенции положения защищают достоинство и индивидуальную целостность человека и гарантируют каждому без исключения соблюдение неприкосновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.

Согласно пятой главе данного документа исследования на людях проводятся только при соблюдении следующих условий:

• не существует альтернативных методов исследования, сопоставимых по своей эффективности;
• риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не превышает потенциальной выгоды от проведения данного исследования;
• проект предлагаемого исследования был утвержден компетентным органом после проведения независимой экспертизы научной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотрения его приемлемости с этической точки зрения;
• лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформировано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотренных законом;
• получено письменное информированное согласие на проведение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.

Исследования на людях, не имеющих юридического основания давать согласие на свое участие в эксперименте, могут проводиться, только если получено конкретное письменное разрешение от доверенных лиц и сам испытуемый не возражает против этого, но при условии, что ожидаемые результаты исследования предполагают прямой благоприятный эффект для здоровья испытуемого. Не рекомендуется проводить эксперименты на пациентах, признанных недееспособными, когда аналогичные исследования могут быть проведены с сопоставимой эффективностью на лицах, способных дать свое согласие на это.

Проведение клинических исследований, которые не способны дать непосредственный благоприятный эффект для здоровья испытуемого, допускается только в исключительных случаях:

если данное исследование расширяет научное знание о состоянии здоровья испытуемого, его болезни или направлено на получение таких конечных результатов, которые могут иметь благоприятные последствия для состояния здоровья испытуемого или других лиц, принадлежащих к той же возрастной категории, страдающих тем же заболеванием (или расстройством) или находящихся в аналогичном состоянии;

и если участие в данном исследовании сопряжено с минимальным риском или неудобствами для самого испытуемого.

Конечно, сначала ученые восприняли нормативные акты, устанавливающие жесткие рамки для проведения клинических испытаний, не без сопротивления. Так, Анри Пуанкаре находил смехотворной саму мысль о том, что парламенты разных государств могут принимать компетентные решения по вопросам научных исследований. Он писал: «Следует руководствоваться своей совестью; любое правовое вмешательство будет неуместно и несколько нелепо».

В спорах об обязательном информированном согласии пациентов в качестве довода ученые-исследователи говорили, что по методическим соображениям для гарантии объективности результатов необходимы эксперименты на «вдвойне неосведомленных». Кроме того, на результаты опытов оказывает влияние предубеждение, особенно в случае добровольцев (так называемый плацебо-эффект).

Высказывались опасения и по поводу возможности чрезмерной бюрократизации биомедицинских исследований. Она, конечно, существует, как и при любой другой деятельности. Однако ее надо соразмерять с теми потенциальными опасностями для отдельного человека, для медицинского сообщества, да и для общества в целом, которыми чревата бесконтрольность при проведении экспериментов.

В настоящее время из 40 стран-членов Совета Европы более 20 присоединились к Конвенции. Россия пока еще не подписала ее, но дело здесь не в каких-либо принципиальных возражениях, а в том, что у нас нет государственного органа, разрабатывающего и реализующего политику в области биоэтики.

Принятие Конвенции о правах человека и биомедицине обязывает государство не просто провозгласить ее принципы, но и обеспечить их реальное выполнение, что особенно актуально для России, поскольку в нашей стране разрыв между записанными в законе нормами и реальной практикой может быть сколь угодно велик. Соответствующие инстанции Совета Европы получают право контролировать соблюдение норм Конвенции в каждой из подписавших ее стран.

Центральным звеном такого контроля стали, во-первых, независимые этические комитеты, создаваемые в тех научно-исследовательских учреждениях, которые проводят эксперименты на человеке и на животных. В России с 1998 года за правами пациентов в клинических исследованиях наблюдает Этический комитет РАМН, Этический комитет ММА им. И. М. Сеченова, а также Этическая комиссия по клиническим испытаниям РМА, — независимый орган, который состоит из медиков, юристов, журналистов, специалистов по медицинской рекламе. Он оценивает не научную (это прерогатива Минздрава), а этическую сторону предполагаемого исследования и гарантии соблюдения прав пациентов. Ни одно клиническое исследование не может начаться до того, как Этическая комиссия даст «добро» разработчикам и исследователям, убедившись в том, что при этом не нарушаются права пациентов, а сами они не подвергаются чрезмерному риску.

Во-вторых, политика научных журналов такова, что они не принимают к публикации статьи, относительно которых нет полной ясности, что эксперименты, излагаемые в них, проводились в строгом соответствии с существующими этическими нормами. Тем самым исследование, проведенное с нарушением этико-правовых норм, попросту лишается возможности претендовать на статус научного.

Организаторами (спонсорами) клинического эксперимента могут быть фармацевтические компании или сами исследователи. Спонсор несет ответственность за организацию и проведение исследования в целом. Для этого он должен разработать протокол исследования, предоставить исследователю изучаемый препарат, произведенный и упакованный в соответствии со стандартами GCP, и полную информацию о нем. Информация должна включать данные всех доклинических и ранее проведенных клинических испытаний, включая подробные сведения о всех нежелательных лекарственных реакциях. Страховка пациентов и исследователей также является обязанностью спонсора.

Исследователи прежде всего несут ответственность за соблюдение этических норм и практическое проведение работы в клинике, а также за здоровье и благополучие пациентов во время исследования. Клинические испытания могут проводить только врачи, имеющие соответствующую квалификацию и официальное разрешение заниматься врачебной деятельностью. Составными элементами подготовки исследователей являются их профессиональная подготовка и специальная подготовка по клиническим испытаниям и правилам GCP.

Исследователи всегда должны быть готовы к проведению проверок качества их работы. Проверки подразделяются на несколько типов: мониторинг, аудит и инспекция. Мониторинг регулярно проверяет, как соблюдаются этические нормы проведения исследования и протокол исследования, а также качество заполнения документации. Аудит обычно проводится только 1 раз, в самых важных исследованиях. Целью аудита является проверка соблюдения правил GCP, протокола и местного законодательства. Длительность аудита зависит от сложности исследования и может занимать несколько дней. Инспекция преследует те же самые цели, ее проводят официальные контрольно-разрешительные инстанции.

Что касается отечественного законодательства, то проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, Федеральным законом «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» от 22.07.1993 и Федеральным Законом «О лекарственных средствах» от 22.06.1998, имеющим отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств».

Следует при этом иметь в виду, что, согласно действующему в нашей стране законодательству, международные договоры и соглашения, в которых участвует Россия, имеют приоритет перед внутрироссийскими законами. Это значит, во-первых, что при отсутствии в нашем законодательстве соответствующих норм международные нормы имеют на территории России прямое действие. Во-вторых, если та или иная норма внутреннего законодательства вступает в противоречие с международно принятой нормой, то руководствоваться надлежит последней.

Принцип, утверждающий приоритет блага отдельного человека над интересами науки и общества, записан в 21 статье Российской Конституции: «...никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».

В статье 43 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан» закреплено положение, что проведение биомедицинского исследования допускается в учреждениях государственной или муниципальной системы здравоохранения и должно основываться на предварительно проведенном лабораторном эксперименте.

Любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта может проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Гражданин не может быть принужден к участию в биомедицинском исследовании.

При получении согласия на биомедицинское исследование гражданину должна быть предоставлена информация о целях, методах, побочных эффектах, возможном риске, продолжительности и ожидаемых результатах исследования. Гражданин имеет право отказаться от участия в исследовании на любой стадии.

Федеральный закон «О лекарственных средствах» регулирует отношения, возникающие в связи с разработкой, производством, изготовлением, доклиническими и клиническими исследованиями лекарственных средств, контролем их качества, эффективности, безопасности, торговлей лекарственными средствами и иными действиями в сфере обращения лекарственных средств. Согласно данному закону клинические исследования могут проводиться лишь в клиниках, имеющих соответствующие лицензии. Лицензии выдаются только тем клиникам, которые могут обеспечить проведение клинических исследований лекарственных средств в соответствии с правилами GCP.

Так, согласно 39 статье данного документа руководитель учреждения здравоохранения, проводящего клинические исследования лекарственного средства, должен утвердить программу эксперимента и назначить ее руководителя, которым может стать только врач со стажем работы в области медицинских исследований не менее двух лет. Сама программа эксперимента разрабатывается с участием этического комитета при учреждении здравоохранения, проводящем клинические испытания лекарственного средства.

Руководитель эксперимента должен быть ознакомлен с результатами доклинических исследований данного лекарственного средства и имеет право на получение любой дополнительной информации относительно указанного лекарственного средства.

Клинические исследования могут быть прерваны в любой момент, если в процессе их проведения обнаружена опасность для здоровья пациентов. Решение о прекращении эксперимента принимает руководитель программы.

Нарушение правил клинической практики, а также фальсификация результатов клинических исследований лекарственных средств влекут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Что касается прав пациентов, то они регулируются 40 статьей данного Федерального закона, в которой сказано, что участие людей в клинических исследованиях должно быть добровольным. Пациент дает письменное согласие на участие в медицинском эксперименте, при этом он должен быть информирован:

1. о лекарственном средстве и сущности клинических исследований указанного лекарственного средства;

2. об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента;

3. о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья;

4. об условиях страхования здоровья пациента.

Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях на любой стадии их проведения.

Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней, или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям на детях должны предшествовать аналогичные испытания на совершеннолетних.

Запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств:

1. на несовершеннолетних, не имеющих родителей;

2. беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для беременных женщин, и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;

3. лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на лицах, находящихся под стражей в следственных изоляторах, без их письменного информированного согласия.

Допускаются клинические испытания препаратов, предназначенных для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке, установленном Законом Российской Федерации «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного согласия законных представителей указанных лиц.

К сожалению, нужно отметить, что в России значимость прав человека в сфере биомедицины осознается недостаточно, и в национальном законодательстве до сих пор не нашли отражения многие нормы, содержащиеся в международных соглашениях. Отсутствие в России документа, всесторонне регламентирующего клинические испытания медицинских продуктов и при этом совместимого с аналогичными документами, принятыми в промышленно развитых странах, с одной стороны, препятствует участию российских научных и медицинских учреждений в подобных исследованиях, а с другой стороны, создает почву для возможных злоупотреблений в этой сфере.

Сегодня этика биомедицинских экспериментов — отнюдь не одни лишь благие пожелания. Существуют выработанные и проверенные практикой методические и этико-правовые нормы проведения таких экспериментов, а также структуры и механизмы, позволяющие достаточно жестко контролировать соблюдение этих норм. Но современная медицина становится все более изощренной и могущественной, непрерывно расширяя возможности эффективного воздействия на самые глубинные структуры человеческого организма — на процессы репродукции человека, на его психику, генетику, даже на процессы умирания. Нередко говорят, и не без оснований, о том, что многие медицинские воздействия, которым подвергается сегодня человек, оказываются чрезвычайно агрессивными. А следовательно, человек нуждается в новых правовых механизмах защиты.

Без проведения клинических испытаний невозможен прогресс в разработке новых лекарств. Но ничто: ни интересы ученого, ни интересы фармацевтической компании, ни интересы клинической фармакологии в целом — не должно быть выше прав и интересов человека, который является, говоря юридическим языком, субъектом исследования.

Нормативные документы:

1. Хельсинкская декларация. Рекомендации для врачей, проводящих медико-биологические исследования с участием людей / Принята Хельсинки, 1964 г.; пересмотрена Токио, 1975 г.; Венеция, 1983 г.; Гонконг, 1989 г.

2. Конвенция о защите прав и достоинства человека в связи с применением достижений биологии и медицины: конвенция о правах человека и биомедицине (ETS № 164) 4.04.97.

3. Руководство по проведению добросовестных клинических исследований / ICH EWG E6. Good Clinical Practice Guideline for Good Clinical Practice draft 9, step 2 27/04/96.

4. Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан / в ред. Указа Президента РФ от 24.12.93 № 2288; в ред. Федерального закона от 02.03.98 № 30-ФЗ.

5. О лекарственных средствах / Федеральный закон № 86-ФЗ от 22 июня 1998 года.

Интернет-ссылки:

1. <a id="p100074"></a>Права человека и биомедицина / Б.Юдин

http://www.hrights.ru/hrights/text/b10/Chapter10.htm

2. <a id="p100075"></a>Биоэтические  проблемы  клинических испытаний лекарственных

средств / А. В. Стефанов, В. И. Мальцев http://www.apteka.ua/apteka/contributions_309_38_011001_007.asp

3. <a id="p100076"></a>История биоэтики,  дискуссии,  этическая ориентация  /  Жак

Судо http://private.peterlink.ru/dovgan/bioaeth.htm

4. <a id="p100077"></a>Клиническая  фармакология.  Принципы  клинических испытаний

лекарственных препаратов у детей / Л. С. Страчунский, М. М. Кандалов http://medi.ru/doc/6590301.htm

5. <a id="p100078"></a>Экспериментирование на животных

http://www.ecoethics.ru/b01/63.html

6. <a id="p100079"></a>Страницы  журнала  СПРОС  N  6/2000:  Есть   ли   права   у

«подопытного кролика»? / С.Завидова, юрист КонфОП http://www.spros.ru/mag/spros2000/spros0600/sp66-l 8.html

7. <a id="p100080"></a>Надлежащей клинической практике необходимо учиться

http://provisor.kharkov.ua/archive/2001/N12/art_03.htm

---