Статья. «Основные направления государственного контроля фармацевтических субстанций»

(А. А. Буран)

(«Экономический вестник фармации», 2003, № 10)

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

Производство субстанций — одна из важнейших составляющих фармацевтической промышленности, которая наряду с производством лекарственных средств, стоит в числе приоритетных задач, связанных с обеспечением национальной безопасности.

Отечественные производители фармацевтических субстанций в условиях рыночной экономики оказались в гораздо более тяжелом положении, чем производители готовых лекарственных средств. За последние 8 лет объем производства субстанций в России сократился более чем в 5 раз, при том, что производство готовых лекарственных средств снизилось менее, чем на треть.

Из-за отсутствия на российском рынке новых, более эффективных видов фармацевтических субстанций обновление номенклатуры лекарственных средств на ведущих предприятиях отрасли в основном осуществляется за счет дженериковых препаратов, произведенных из импортных субстанций. Их выпуск в настоящее время составляет, например, на ЗАО «Брынцалов-А» 75% от общего объема производства, ОАО «Акрихин» — 90%, ФГУП «Мосхимфармпрепараты им. Семашко» — 85%.

Из отечественных субстанций предприятиями отрасли выпускается лекарственных средств не более 15% от общего объема их производства.

Немаловажной причиной этого является то, что действующие в настоящее время производственные мощности по выпуску субстанций не соответствуют структуре спроса на них. Не производятся (или производятся в небольшом количестве) субстанции лекарственных препаратов для лечения ряда серьезных заболеваний, сохраняется выпуск устаревших препаратов. Особенно велики пробелы в ассортименте противоопухолевых препаратов, инсулинов и других препаратов для лечения эндокринных заболеваний, антибиотиков цефалоспоринового ряда, средств для анестезии, отдельных видов сердечно-сосудистых препаратов, медикаментов для лечения бронхиальной астмы и др.

Важнейшей проблемой, требующей решения, является внедрение в производство правил GMP на основе стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств». Внедрение стандартов GMP позволит обеспечить выпуск высокоэффективных лекарственных препаратов, конкурентоспособных на внутреннем и внешнем фармацевтических рынках. В этих целях Минэкономики России и Минздравом России введен в действие вышеуказанный стандарт отрасли ОСТ 42-510-98. Приказом № 432/512 предусматривается полностью перейти на производство продукции в соответствии с этим стандартом на предприятиях, выпускающих фармацевтические субстанции, к 2008 году.

Внедрение отраслевых правил GMP обусловило проведение целого комплекса работ по пересмотру и корректировке норм и правил, касающихся организации, проектирования, производства и ввода в эксплуатацию объектов медицинской промышленности.

Переход предприятий на требования GMP требует масштабных инвестиций. В условиях дефицита бюджетных средств основными источниками финансирования являются собственные средства предприятий, кредиты банков, средства бюджета развития, капитальные вложения отечественных фирм, иностранные инвестиции.

В связи с резким сокращением бюджетных ассигнований на НИОКР (не более 10% от потребности) разработка оригинальных фармацевтических субстанций производится в ограниченном количестве, что не способствует удовлетворению потребности производителей готовых лекарственных средств. Тем не менее, несмотря на трудности с финансированием НИОКР, за последние годы завершен ряд проектов по созданию высокоэффективных субстанций лекарственных средств.

Проекты по созданию субстанций лекарственных средств и готовых форм на их основе, финансируемые за счет бюджетных средств, реализованы в следующих направлениях:

• Разработана технология получения субстанции и готовой лекарственной формы воспроизведенного препарата для лечения желудочно-кишечных заболеваний Трописетрон.
• Разработана технология получения субстанции и готовой лекарственной формы Доксорубицина во флаконах для инъекций.
• Разработана технология получения субстанций и готовой лекарственной формы воспроизведенного препарата на основе микробиологического сырья Декстран-1000.
• Разработана технология получения субстанции и готовой лекарственной формы Пиразинамида — противотуберкулезного препарата.

Кроме того, на СКТБ «Технолог» организовано производство субстанции нового, оригинального, не имеющего структурных аналогов отечественного радиосенсибилизатора — Ксантобина.

В соответствии с Инновационным проектом СКТБ «Технолог» организовано производство субстанции деполяризующего мышечного релаксанта Дитилина.

Важнейшим вопросом при освоении и производстве лекарственных субстанций является их качество. Что касается качества отечественных фармацевтических субстанций, то наибольшее количество бракованных субстанций было выявлено в 2000 году — 51 позиция против 36 в 1999 г.

В 2001 г. Департаментом государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники было выявлено и забраковано по различным показателям 17 позиций фармацевтических субстанций отечественного производства, в 2002 г. — 19, за 7 месяцев 2003 г. — 13.

Среди наиболее часто встречающихся забракованных субстанций отметим такие, как Магния сульфат, Резорцин, Цинка окись, Метамизол натрия, Анестезин, Аспирин, Ацетилсалициловая кислота, Димедрол, Калия хлорид, Кальция карбонат осажденный, Натрия бензоат, Натрия бромид, Натрия гидрокарбонат, Натрия хлорид, Натрия цитрат для инъекций, Рутин, Эуфиллин.

Одним из факторов, отражающим перспективы развития отечественных фармацевтических субстанций, является динамика их регистрации. Так, за 7 месяцев 2003 года Департаментом государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Минздрава России было зарегистрировано 58 позиций фармацевтических субстанций, 39 из которых, составляют субстанции российских заводов-производителей. Данный показатель говорит о том, что постепенно происходит повышение степени заинтересованности отечественных фармпроизводителей в освоении производства фармацевтических субстанций.

Тем не менее, вследствие низкой конкурентной способности отечественного производства субстанций российские фармацевтические предприятия перешли на выработку готовых лекарственных препаратов из субстанций, закупаемых за рубежом, отдавая предпочтение продукции Китая и Индии, как более дешевой, и, в ряде случаев, высокоэффективным и современным субстанциям из стран Европы. Так, например, из 19 зарегистрированных в течение 7 месяцев 2003 зарубежных субстанций 11 наименований имеют происхождение из Китая, Индии и стран СНГ.

До августа 1998 г. значительная доля субстанций, поступающих на отечественный рынок, была китайского производства и зачастую весьма низкого качества. Привлекательной стороной этой продукции была цена — в 2-3 раза более низкая, чем на существующие российские аналоги.

С наступлением кризиса зарубежным субстанциям стало сложнее выдерживать ценовую конкуренцию, и с осени 1998 г. наметилась тенденция к повышению спроса на российскую продукцию. Однако поспешность отказа от выпуска субстанций, проявленная многими заводами в прошлые годы, принесла плохие плоды. Улучшение положения отечественных производителей, которое могло бы произойти после уменьшения объемов операций, совершаемых зарубежными фирмами, и занятия ими опустевших ниш рынка стало невозможным по причине значительной зависимости предприятий от импорта субстанций, а также прекращения их выпуска ведущими предприятиями отрасли, такими, как, например, «Акрихин».

Вместе с тем, следует отметить, что качество импортируемых субстанций оставляет желать много лучшего. По данным Департамента государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России, в течение 2001 года были забракованы 26 позиций импортных фармацевтических субстанций, как не отвечающих требованиям нормативной документации, в 2002 г. — 11, за 7 месяцев 2003 г. — 6.

Из иностранных производителей фармацевтических субстанций, не отвечающих требованиям НД, можно выделить производителей Китая, Германии и Украины. Так, в 2001 году было забраковано соответственно: Германия — 3, Китай — 11 и Украина — 2 забракованные позиции. В 2002 году — 1, 3 и 3 позиции соответственно. За 7 месяцев 2003 года — 1 и 3 позиции. При этом, некоторые иностранные производители «снабжают» российский рынок некачественными субстанциями с завидной регулярностью, впрочем, как и производители, находящиеся на территории Российской Федерации. В основном, в списке брака фигурируют такие позиции, как Аскорбиновая кислота, Рутин, Фурадонин, Анестезин, Пирацетам, Глюкоза, Аминокапроновая кислота, Анальгин, Ацетилсалициловая кислота и другие.

Производство субстанций — одна из важнейших подотраслей фармацевтической промышленности. Производство субстанций имеет следующие основные особенности:

• высокая социальная значимость продукции;
• высокая науко-, материало- и энергоемкость выпускаемой продукции;
• длительность процесса разработки новых перспективных лекарственных субстанций и соответственно лекарственных средств, получаемых как на основе уже имеющихся субстанций (что особенно характерно для микробиологического синтеза), так и при создании оригинальных препаратов;
• длительность и характер регламентируемого производственного цикла по выпуску продукции (наличие как периодических, так и непрерывных технологических процессов);
• большое разнообразие применяющихся технологических процессов и используемых при этом видов оборудования, сырья и материалов (практически, при отсутствии возможности взаимозаменяемости, так как совокупность медико-биологических свойств наряду с химической структурой одного лекарственного средства не совпадает с таковой другого лекарственного средства);
• многостадийность технологических процессов (возможность применения совмещенных технологических схем);
• необходимость частого изменения, расширения и обновления номенклатуры выпускаемой продукции, вызванная, в том числе активной экспансией на отечественный фармацевтический рынок импортных патентованных препаратов и препаратов дженериков;
• односторонний акцепторный характер взаимоотношения со «смежниками» — поставщиками сырья, к которым относятся отрасли промышленности (химическая, нефтехимическая, пищевая, легкая) и сельского хозяйства (растениеводство, животноводство, некоторые другие), что не дает возможности проводить независимую сырьевую политику фармацевтическим предприятиям;
• необходимость обеспечения экологической безопасности производства;
• крайне малое количество фармацевтических предприятий, выпускающих продукцию в соответствии с требованиями GMP (пока имеются лишь отдельные технологические линии, функционирующие на импортном оборудовании и сырье) и возникающая в этой связи необходимость реконструкции производств и внедрения стандартов GMP.

Государственное регулирование экономики ставит своей главной целью соблюдать интересы страны, общества в целом, и особенно социально незащищенных слоев населения.

Государство должно следить за тем, чтобы в условиях экономической свободы общественные интересы не были ущемлены устремлениями и интересами отдельных регионов, социальных групп, отраслей, монополий, предпринимателей, частных лиц.

Производство лекарственных средств, в том числе фармацевтических субстанций, и лекарственное обеспечение населения в целом — дело национальной безопасности, поэтому макроэкономическая перспективная политика должна учитывать эту проблему, как одну из основных для обеспечения здоровья и качества жизни населения.

Проводимые в нашей стране преобразования, направленные на формирование рыночной экономики, коренным образом изменили социальную и экономическую макросреду функционирования фармацевтического комплекса, включающего в себя фармацевтическую промышленность и производство субстанций, в частности.

В свете наметившейся стратегии государства по оздоровлению экономики, с учетом социального фактора, ожидаемого в перспективе вступления России в ВТО необходимо обозначить приоритетные направления совершенствования государственного регулирования фармацевтической промышленности в целом и производства субстанций в частности.

Минздравом России в этом направлении проводится следующая работа. С целью решения вопроса обеспечения отечественных предприятий более дешевыми видами фармацевтических субстанций с 2003 года ввоз незарегистрированных фармацевтических субстанций осуществляется в соответствии с «Положением об ускоренной процедуре государственной регистрации лекарственных средств», утвержденным приказом Минздрава России от 20.11.2002 № 352 и прошедшим государственную регистрацию в Минюсте России в установленном порядке (06.12.2002, № 4007). С целью упорядочения процедуры регистрации фармацевтических субстанций разработан регламент по проведению экспертизы образцов лекарственных фармацевтических субстанций при регистрации.

Минздравом России были направлены в Минэкономразвития России предложения по внесению изменений и дополнений в постановление Правительства Российской Федерации от 25.12.1998 № 1539 «О ввозе в Российскую Федерацию и вывозе из нее лекарственных средств и фармацевтических субстанций» в целях приведения его в соответствие с действующим законодательством (письмо Минздрава России от 03.01.2002 № 2510/17-02-14).

Кроме того, в Минздраве России создана рабочая группа для выработки предложений по изменению действующего порядка ввоза (вывоза) лекарственных средств, включая фармацевтические субстанции, а также по вопросу целесообразности сохранения порядка таможенного оформления медицинских товаров, сырья и комплектующих для их производства, утвержденного совместным приказом Минздрава России и ГТК России от 13.08.2001 № 792/321.

С целью усиления контроля качества лекарственных средств, находящихся в сфере обращения на территории Российской Федерации, Минздравом России разработан и утвержден приказом от 04.04.2003 № 137 «Порядок осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской Федерации», который прошел регистрацию в Минюсте России в установленном порядке. Данный приказ определил механизм осуществления государственного контроля качества лекарственных средств, производимых отечественными предприятиями, установил сроки и последовательность процедуры освоения предприятиями новых лекарственных средств и обеспечения стабильного качества уже освоенного ассортимента.

Вышеназванным приказом утверждена согласованная с Минюстом России форма решения Минздрава России о выпуске лекарственного средства данного производителя в сферу обращения лекарственных средств на территории Российской Федерации. В особых случаях Минздравом России предусмотрено утверждение подобных решений на основании использования предприятием-производителем лекарственных средств нормативной документации с истекшим сроком действия. Рассмотрение Департаментом вопросов использования заявителями нормативной документации (ВФС, ФС) с истекшим сроком действия на ограниченный период в целях отработки технологии и прохождения предварительного государственного контроля осуществляется при условии документального подтверждения подачи на экспертизу с целью последующей регистрации лекарственного средства на производителя проекта ФСП по заявленному лекарственному препарату. Кроме того, подобные исключения возможны в случае освоения заявителями производства фармацевтических субстанций, либо готовых лекарственных средств, выпуск которых осуществляется в количествах, недостаточных для удовлетворения потребности населения (присутствие на рынке не более трех производителей данного лекарственного средства).

Предприятия (фирмы), осуществляющие освоение и промышленный выпуск лекарственных средств, а также выпуск по измененной технологии или после перерыва (более трех лет) должны направлять на предварительный контроль в ИГКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России образцы первых трех серий каждого подобного лекарственного средства для проведения предварительного государственного контроля.

Образцы лекарственных средств должны направляться в НЦ ЭСМП вместе с образцом субстанции, из которой они изготовлены, в количестве, достаточном для проведения четырех анализов (в том числе, один образец для ведения архива). Образец субстанции должен сопровождаться аналитическим паспортом по результатам входного контроля и аналитическим паспортом (сертификатом качества) производителя. Для зарубежных субстанций дополнительно должны быть указаны даты ее изготовления и окончания срока годности.

Не допускается производство лекарственных средств с использованием незарегистрированных субстанций отечественного или зарубежного происхождения и субстанций, не снятых с режима предварительного государственного контроля качества.

Образцы лекарственного средства должны направляться в НЦ ЭСМП вместе со стандартными образцами и стандартными образцами веществ-свидетелей, необходимыми для проведения контроля. Каждый стандартный образец должен сопровождаться оригиналом или заверенной копией аналитического паспорта (сертификата качества) производителя.

Департамент государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники, в целях разъяснения положений приказа Минздрава России от 4.04.2003 № 137 «Об утверждении Порядка осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской Федерации» (зарегистрирован Минюстом России 10.04.2003, регистрационный № 4399), опубликовал инструктивное письмо о порядке использования фармацевтических субстанций при изготовлении лекарственных средств. Данным порядком предусмотрено использование аптечными учреждениями и ЛПУ фармацевтических субстанций при изготовлении из них лекарственных средств только после прохождения процедуры предварительного государственного контроля качества используемых субстанций. Изготовление лекарственных средств аптечными учреждениями, имеющими в своем составе производственный отдел, а также аптеками лечебно-профилактических учреждений независимо от формы собственности осуществляется при наличии сертификата качества производителя фармацевтической субстанции и протокола анализа субстанции по всем показателям нормативной документации, выполненного ФГУ «НЦ ЭСМП» в порядке, определенном главой V вышеназванного приказа.

Контроль за указанным порядком использования фармацевтических субстанций при изготовлении лекарственных средств осуществляется территориальными органами контроля качества лекарственных средств субъектов Российской Федерации. Информация о всех случаях нарушения указанного порядка должна направляться территориальными органами контроля качества лекарственных средств в Департамент.

С целью развития нормативной базы, регламентирующей вопросы организации производства и контроля качества лекарственных средств в Российской Федерации, Минздравом России совместно с Госстандартом России был разработан проект специального технического регламента «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» на основе европейских требований. Данный документ в мае текущего года в установленном порядке был внесен на рассмотрение в Правительство Российской Федерации для принятия в виде постановления Правительства Российской Федерации.

Указанные «Правила» содержат в качестве приложения № 18 «Правила производства фармакологически активных субстанций». В данном разделе подробно регламентируются следующие вопросы:

1. Управление качеством в производстве ФАС.

2. Ответственность отделов качества.

3. Внутренние аудиты (самоинспекция).

4. Требования к персоналу.

5. Требования к проектированию и строительству.

6. Документация и протоколы, включая систему документации и спецификации, протоколы очистки оборудования, протоколы на сырье, промежуточные продукты и упаковочные материалы.

7. Требования к промышленным регламентам (основные инструкции по производству и контролю качества).

8. Требования к протоколам серии продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции).

9. Вопросы приемки и карантина.

10. Вопросы межоперационного контроля.

11. Контроль загрязнений.

12. Упаковка и идентификационная маркировка ФАС и промежуточных продуктов.

13. Хранение на складе.

14. Проведение испытаний промежуточных продуктов и ФАС.

15. Аттестация (валидация) аналитических методик.

16. Контроль стабильности ФАС.

17. Срок годности и дата повторного проведения испытаний.

18. Резервные/архивные образцы.

19. Политика и документы проведения аттестации (валидации).

20. Отбраковка и переработка субстанций.

21. Возврат субстанций.

22. Применимость и прослеживаемость распространяемых промежуточных продуктов и субстанций.

23. Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или ФАС.

24. Проверка стабильности.

25. Работа с претензиями и отзывами.

26. ФАС, предназначенные для проведения клинических исследований.

Введение данных требований на предприятиях отрасли, выпускающих фармацевтические субстанции, предусмотрено к 2008 году.

По материалам выступления на Четвертом Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств «ФармОбращение 2003», 30 сентября — 2 октября 2003 г.

---