---
title: "Статья: Определение степени достоверности причинно-следственной связи \"неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство\""
status: действует
canonical: "https://bukva.ai/docs/statya-opredelenie-stepeni-dostovernosti"
---

## Статья: Определение степени достоверности причинно-следственной связи "неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство"

# Статья: Определение степени достоверности причинно-следственной связи "неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство"

(Карпов Л.Р.)

("Главный врач", 2023, N 9)


<div align="right">

<a id="p100001"></a>*"Главный врач", 2023, N 9*

</div>


<div align="center">

<a id="p100002"></a>**ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ДОСТОВЕРНОСТИ ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННОЙ**<br>
**СВЯЗИ "НЕБЛАГОПРИЯТНАЯ ПОБОЧНАЯ РЕАКЦИЯ -**<br>
**ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО"**

</div>


<a id="p100003"></a>Одной из задач обеспечения безопасности применения лекарственных средств (ЛС) является оценка и систематизация поступающих сообщений о неблагоприятных побочных реакциях (НПР). Медицинские организации обязаны сообщать в Росздравнадзор и в его территориальные органы обо всех случаях побочных действий, об особенностях взаимодействия ЛС, которые не соответствуют сведениям о ЛС, содержащимся в инструкциях по их применению. Это не пожелание или рекомендация, а требование Федерального закона от 22.06.1998 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах" (ст. 41). За несообщение или сокрытие таких сведений лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

<a id="p100004"></a>Определение степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (ПСС) неблагоприятной побочной реакции с лекарственным средством (ЛС) необходимо для решения вопроса о силе и качестве "сигнала" о НПР и является чрезвычайно важным этапом оценки сообщений о НПР. В принятии решений о применении санкций к зарегистрированному ЛС в первую очередь учитываются те реакции, которые классифицируются как "определенные" (что бывает относительно редко) и "вероятные", а такие категории, как "возможные", "сомнительные", как правило, исключаются. В случае рассмотрения новых препаратов может учитываться и категория "возможная", поскольку в этой ситуации на первый план выходит то, что наблюдаемая НПР является новой.
<a id="p100005"></a>Степень достоверности взаимосвязи лекарства с возникшей неблагоприятной побочной реакцией должна приниматься во внимание и при подготовке научных публикаций, и особенно таких, в которых даются какие-либо рекомендации по ограничению или запрещению применения лекарственного препарата.
<a id="p100006"></a>В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" лежит ориентация на получение информации:
- <a id="p100007"></a>о временной связи "лекарство - НПР", включая реакции на отмену и повторное назначение препарата;
- <a id="p100008"></a>возможности объяснить появление НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и др.);
- <a id="p100009"></a>присутствии характерных клинических и диагностических критериев.
<a id="p100010"></a>Методические подходы в определении степеней достоверности ПСС "лекарство - НПР" можно подразделить на следующие группы:
- <a id="p100011"></a>субъективная оценка экспертом (экспертами);
- <a id="p100012"></a>стандартизованная оценка с применением вопросников и алгоритмов;
- <a id="p100013"></a>оценка, сочетающая первые два положения;
- <a id="p100014"></a>этиологические и диагностические критерии оценки СД.
<a id="p100015"></a>Оценка специалистом каждого поступающего сообщения о подозреваемой НПР присутствует всегда, но нередко она является единственной. Очевидно, что результат этой оценки в значительной степени субъективен и зависит от опыта и знаний эксперта. Субъективность в суждениях можно уменьшить, если в экспертизе принимают участие разные специалисты: врач-фармаколог, фитотерапевт, судебный медэксперт, эпидемиолог и т.д.
<a id="p100016"></a>Накопление информации, которая формировалась на основании качественной оценки сообщений о НПР, способствует углублению и расширению знаний о препарате. Например, систематическое изучение серии хорошо документированных случаев-сообщений помогло выявить взаимосвязь поражений печени с применением нитрофурантоина и кетоконазола, гемолитической анемии с номифензином.
<a id="p100017"></a>Практическая значимость определения степени достоверности взаимосвязи возникшего осложнения с приемом препарата объясняет популярность его применения на практике даже при условии несовершенства методических подходов.
<a id="p100018"></a>Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС рекомендует региональным центрам при подготовке сообщений, направляемых в Федеральный центр для оценки степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР", использовать классификацию ВОЗ и шкалу Наранжо.

<div align="center">

<a id="p100019"></a>Определение степени достоверности<br>
причинно-следственной связи (ПСС) "лекарство - НПР"

</div>


<a id="p100020"></a>Для оценки степени достоверности рекомендуется использовать классификацию и критерии, разработанные ВОЗ. Согласно этой классификации выделяют 6 степеней достоверности связи "лекарство - НПР" (табл. 1).

<div align="right">

<a id="p100021"></a>Таблица 1

</div>


<div align="center">

<a id="p100022"></a>Классификация степеней достоверности<br>
причинно-следственной связи "лекарство - НПР"

</div>



| <a id="p100023"></a>Определенная | <a id="p100024"></a>Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей возникают в период приема препарата, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов. Проявления НПР регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь при повторном назначении препарата |
| --- | --- |
| <a id="p100025"></a>Вероятная | <a id="p100026"></a>Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей связаны по времени с приемом лекарства, вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и регрессируют с отменой препарата.<br>Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна |
| <a id="p100027"></a>Возможная | <a id="p100028"></a>Клинические проявления НПР, изменения лабораторных показателей связаны по времени с приемом препарата, но их можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и влиянием химических соединений.<br>Информация о реакции на отмену лекарства неясная |
| <a id="p100029"></a>Сомнительная | <a id="p100030"></a>Клинические проявления НПР, изменения лабораторных показателей возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства.<br>Присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения |
| <a id="p100031"></a>Условная | <a id="p100032"></a>Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей, отнесенные к НПР, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные для оценки, или же эти данные в настоящее время анализируются |
| <a id="p100033"></a>Неклассифицируемая | <a id="p100034"></a>Сообщения о подозреваемой НПР нельзя оценить, так как нет достаточной информации или же она противоречива |


<div align="center">

<a id="p100035"></a>При определении степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" используются вопросники, ориентированные на получение конкретных ответов, которые оцениваются количественно в баллах. Определенное число баллов соответствует определенной степени достоверности.

</div>

<a id="p100036"></a>Рекомендуется проводить определение степени достоверности причинно-следственной связи "лекарство - НПР" с помощью алгоритма Наранжо <1> [(табл. 2)](#p100040).

<a id="p100037"></a>

---

<a id="p100038"></a><1> Алгоритм Наранжо, шкала Наранжо или номограмма Наранжо - это вопросник, разработанный Наранжо и др. для определения вероятности того, действительно ли ADR (побочная лекарственная реакция) вызвана лекарством, а не результатом других факторов. Вероятность присваивается с помощью оценки, разделяемой на определенную, вероятную, возможную или сомнительную. Значения, полученные с помощью этого алгоритма, часто используются в экспертных обзорах для проверки достоверности выводов автора относительно побочных реакций на лекарственные средства.

<div align="center">

<a id="p100039"></a>Таблица 2

<a id="p100040"></a>Алгоритм Наранжо для оценки<br>
причинно-следственной связи "НПР - лекарство"

<a id="p100041"></a>Вопросы<br>
<a id="p100042"></a>Да<br>
<a id="p100043"></a>Нет<br>
<a id="p100044"></a>Неизвестно<br>
<a id="p100045"></a>1<br>
<a id="p100046"></a>Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР?<br>
<a id="p100047"></a>+1<br>
<a id="p100048"></a>0<br>
<a id="p100049"></a>0<br>
<a id="p100050"></a>2<br>
<a id="p100051"></a>НПР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства?<br>
<a id="p100052"></a>+2<br>
<a id="p100053"></a>-1<br>
<a id="p100054"></a>0<br>
<a id="p100055"></a>3<br>
<a id="p100056"></a>Улучшилось ли состояние больного (проявления НПР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота?<br>
<a id="p100057"></a>+1<br>
<a id="p100058"></a>0<br>
<a id="p100059"></a>0<br>
<a id="p100060"></a>4<br>
<a id="p100061"></a>Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата?<br>
<a id="p100062"></a>+2<br>
<a id="p100063"></a>-1<br>
<a id="p100064"></a>0<br>
<a id="p100065"></a>5<br>
<a id="p100066"></a>Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НПР?<br>
<a id="p100067"></a>-1<br>
<a id="p100068"></a>+2<br>
<a id="p100069"></a>0<br>
<a id="p100070"></a>6<br>
<a id="p100071"></a>Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические?<br>
<a id="p100072"></a>+1<br>
<a id="p100073"></a>0<br>
<a id="p100074"></a>0<br>
<a id="p100075"></a>7

</div>

<a id="p100076"></a>Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения?
<a id="p100077"></a>+1
<a id="p100078"></a>0
<a id="p100079"></a>0
<a id="p100080"></a>8
<a id="p100081"></a>Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах?

<div align="right">

<a id="p100082"></a>+1

</div>

<div align="center">

<a id="p100083"></a>0<br>
<a id="p100084"></a>0<br>
<a id="p100085"></a>9<br>
<a id="p100086"></a>Была ли НПР подтверждена объективно?<br>
<a id="p100087"></a>+1<br>
<a id="p100088"></a>0<br>
<a id="p100089"></a>0<br>
<a id="p100090"></a>10<br>
<a id="p100091"></a>Отмечалось ли повторение НПР после назначения плацебо?<br>
<a id="p100092"></a>-1<br>
<a id="p100093"></a>+1<br>
<a id="p100094"></a>0

<a id="p100095"></a>Категории степеней достоверности взаимосвязи "НПР - лекарство" по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:<br>
- <a id="p100096"></a>определенная - 9 и более баллов;<br>
- <a id="p100097"></a>вероятная - 5 - 8 баллов;<br>
- <a id="p100098"></a>возможная - 1 - 4 балла;<br>
- <a id="p100099"></a>сомнительная - 0 и менее баллов.<br>
<a id="p100100"></a>Оценка степени достоверности причинно-следственной связи НПР с лекарственным препаратом, при которой учитываются результаты ответов на пять вопросов с их балльной оценкой (Франция и Испания) (табл. 3).

<a id="p100101"></a>Таблица 3

<a id="p100102"></a>Определение СД ПСС<br>
с помощью алгоритма Karch F.E., Lasagna L.

</div>



<table>
<colgroup><col width="34%"><col width="55%"><col width="11%"></colgroup>
<tr><td><a id="p100103"></a>Стандартные вопросы</td><td><a id="p100104"></a>Стандартные ответы</td><td><a id="p100105"></a>Баллы</td></tr>
<tr><td rowspan="4"><a id="p100106"></a>Связь НПР со временем приема препарата</td><td><a id="p100107"></a>Присутствует</td><td><a id="p100108"></a>2</td></tr>
<tr><td><a id="p100109"></a>Присутствует, но не четко выражена</td><td><a id="p100110"></a>1</td></tr>
<tr><td><a id="p100111"></a>Нет информации</td><td><a id="p100112"></a>0</td></tr>
<tr><td><a id="p100113"></a>Не присутствует</td><td><a id="p100114"></a>-1</td></tr>
<tr><td rowspan="4"><a id="p100115"></a>Предшествующая информация</td><td><a id="p100116"></a>Хорошо известная НПР</td><td><a id="p100117"></a>2</td></tr>
<tr><td><a id="p100118"></a>Имелись отдельные сообщения о НПР</td><td><a id="p100119"></a>1</td></tr>
<tr><td><a id="p100120"></a>Ничего не известно</td><td><a id="p100121"></a>0</td></tr>
<tr><td><a id="p100122"></a>Существует информация, свидетельствующая против связи</td><td><a id="p100123"></a>-1</td></tr>
<tr><td rowspan="6"><a id="p100124"></a>Результат отмены препарата</td><td><a id="p100125"></a>Регресс симптомов НПР</td><td><a id="p100126"></a>2</td></tr>
<tr><td><a id="p100127"></a>НПР персистирует</td><td><a id="p100128"></a>-2</td></tr>
<tr><td><a id="p100129"></a>Препарат не отменяли, улучшение НПР</td><td><a id="p100130"></a>1</td></tr>
<tr><td><a id="p100131"></a>Нет информации</td><td><a id="p100132"></a>0</td></tr>
<tr><td><a id="p100133"></a>Невозможно оценить, так как НПР необратима</td><td><a id="p100134"></a>0</td></tr>
<tr><td><a id="p100135"></a>Регресс НПР (подозрение на развитие толерантности)</td><td><a id="p100136"></a>1</td></tr>
<tr><td rowspan="4"><a id="p100137"></a>Результат повторного назначения подозреваемого препарата</td><td><a id="p100138"></a>Возобновление НПР</td><td><a id="p100139"></a>3</td></tr>
<tr><td><a id="p100140"></a>Отрицательный ответ</td><td><a id="p100141"></a>-1</td></tr>
<tr><td><a id="p100142"></a>Нет информации</td><td><a id="p100143"></a>0</td></tr>
<tr><td><a id="p100144"></a>Нет возможности оценить из-за необратимости НПР</td><td><a id="p100145"></a>0</td></tr>
<tr><td rowspan="6"><a id="p100146"></a>Альтернативные причины возникновения НПР</td><td><a id="p100147"></a>Имеются четкие</td><td><a id="p100148"></a>-3</td></tr>
<tr><td><a id="p100149"></a>Имеются слабые</td><td><a id="p100150"></a>-1</td></tr>
<tr><td><a id="p100151"></a>Нет информации</td><td><a id="p100152"></a>0</td></tr>
<tr><td><a id="p100153"></a>Нет альтернативных причин:</td><td><a id="p100154"></a>1</td></tr>
<tr><td><a id="p100155"></a>- каких-либо факторов, например заболеваний</td><td><a id="p100156"></a>1</td></tr>
<tr><td><a id="p100157"></a>- доказательств, например уровень препарата в крови</td><td><a id="p100158"></a>1</td></tr>
</table>


<a id="p100159"></a>Категорию СД ПСС определяют по суммарному числу баллов:
- <a id="p100160"></a>маловероятная - 0 и менее баллов;
- <a id="p100161"></a>условная - 1 - 3 балла;
- <a id="p100162"></a>возможная - 4 - 5 баллов;
- <a id="p100163"></a>вероятная - 6 - 7 баллов;
- <a id="p100164"></a>определенная - 8 и более баллов.
<a id="p100165"></a>В результате разнообразия НПР могут возникнуть трудности в определении степени достоверности причинно-следственной связи "НПР - лекарство" при использовании алгоритма Наранжо. В связи с этим допускается применение других методов определения степени достоверности. Например, в странах Европейского союза используется упрощенная классификация, именуемая "система ABO", при которой выделяют только три степени достоверности взаимосвязи лекарства и препарата (табл. 4).

<div align="right">

<a id="p100166"></a>Таблица 4

</div>


<div align="center">

<a id="p100167"></a>Классификации и определение степени<br>
достоверности ПСС "лекарство - НПР",<br>
используемые в странах ЕС

</div>



| <a id="p100168"></a>A | <a id="p100169"></a>Сообщения содержат достаточные доказательства причинно-следственной связи для того, чтобы считать ее правдоподобной и вероятной |
| --- | --- |
| <a id="p100170"></a>B | <a id="p100171"></a>Сообщения содержат достаточно информации, чтобы признать возможность причинно-следственной связи, то есть она не невозможна и не невероятна, хотя эта связь может быть даже сомнительной, например, из-за недостаточности доказательств или наличия других объяснений, отсутствия данных |
| <a id="p100172"></a>O | <a id="p100173"></a>Сообщения, в которых причинно-следственная связь по каким-либо причинам не подлежит оценке (противоречивые данные или их отсутствие и др.) |


<a id="p100174"></a>Несмотря на имеющиеся различия в классификациях, используемых в Национальных центрах по контролю безопасности лекарств, ВОЗ и странах ЕС, процедуры в определении степени достоверности в значительной степени сходны.
<a id="p100175"></a>Предложенная Benichou модель-схема определения взаимосвязи лекарства с возникшей побочной реакцией основана на учете этиологических и диагностических признаков. Речь идет о постановке диагноза "заболевание, вызванное препаратом". В этой схеме-модели присутствуют:
- <a id="p100176"></a>постановка диагноза предполагаемого заболевания лекарственного происхождения (например, поражение печени);
- <a id="p100177"></a>клинические проявления этого заболевания;
- <a id="p100178"></a>степень тяжести;
- <a id="p100179"></a>этиология (возможные причины его появления);
- <a id="p100180"></a>доказательства причастности лекарства;
- <a id="p100181"></a>учет хронологического фактора;
- <a id="p100182"></a>меры коррекции "заболевания, вызванного препаратом", лечение.
<a id="p100183"></a>Значимость стандартизированных критериев при оценке степени достоверности может варьироваться в зависимости от различных типов НПР, и поэтому сходные ответы на один и тот же вопрос в разных случаях неравнозначны. Например, глухота, вызванная ацетилсалициловой кислотой, обычно носит транзиторный характер, а вызванная антибиотиками аминогликозидного ряда - необратима.
<a id="p100184"></a>Совпадение НПР со временем приема препарата имеет значение при рассмотрении реакций гиперчувствительности немедленного типа, но этот показатель не столь важен в случае возникновения отсроченных НПР. В связи с этим оценка каждого отдельного сообщения с целью определения степени достоверности по-прежнему во многом зависит от опыта и знаний эксперта.
<a id="p100185"></a>К недостаткам стандартизированных подходов можно отнести то, что они малоэффективны при выявлении взаимосвязи НПР с новым оригинальным препаратом, так как отрицательный ответ на вопрос "Является ли наблюдаемая НПР известной и были ли ранее сообщения о таких реакциях?" сразу снижает значимость такого методического подхода.
<a id="p100186"></a>Определение степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР", проводимое по этиологическому и диагностическому признакам, при котором выстраивается модель "заболевание, вызванное препаратом", тоже не может быть применимо ко всем случаям НПР. Но, несмотря на указанные недостатки, данный метод оценки сообщений о НПР может быть практически значим.

<div align="center">

<a id="p100187"></a>Порядок представления информации<br>
о побочных действиях или неэффективности ЛС

</div>


<a id="p100188"></a>В соответствии с п. 1 ст. 41 Федерального закона от 22.06.1998 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах" субъекты обращения ЛС обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях побочных действий ЛС, об особенностях взаимодействия ЛС, которые не соответствуют сведениям о ЛС, содержащимся в инструкциях по их применению.
<a id="p100189"></a>Согласно п. 2 вышеуказанной статьи за несообщение или сокрытие сведений лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. Организация работы по мониторингу безопасности ЛС медицинскими учреждениями осуществляется органами управления здравоохранением субъектов РФ.
<a id="p100190"></a>В связи с вышеизложенным Росздравнадзор предлагает руководителям медицинских учреждений организовать представление в Росздравнадзор информации о побочных действиях или неэффективности ЛС:
- <a id="p100191"></a>назначить лиц, ответственных за осуществление мониторинга безопасности ЛС (фармаконадзор) в медицинских организациях;
- <a id="p100192"></a>обеспечить возможность регистрации неблагоприятных побочных реакций или неэффективности ЛС (заполнения электронной формы карты-извещения) на сайте www.roszdravnadzor.ru в разделе "Фармаконадзор".

<div align="right">

<a id="p100193"></a>Л.Р. Карпов<br>
Референт редакции журнала

</div>

<a id="p100194"></a>Подписано в печать
26.08.2023



<a id="p100195"></a>

---