Статья: Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция — лекарственное средство»

(Карпов Л.Р.)

(«Главный врач», 2023, № 9)

Одной из задач обеспечения безопасности применения лекарственных средств (ЛС) является оценка и систематизация поступающих сообщений о неблагоприятных побочных реакциях (НПР). Медицинские организации обязаны сообщать в Росздравнадзор и в его территориальные органы обо всех случаях побочных действий, об особенностях взаимодействия ЛС, которые не соответствуют сведениям о ЛС, содержащимся в инструкциях по их применению. Это не пожелание или рекомендация, а требование Федерального закона от 22.06.1998 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» (ст. 41). За несообщение или сокрытие таких сведений лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Определение степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (ПСС) неблагоприятной побочной реакции с лекарственным средством (ЛС) необходимо для решения вопроса о силе и качестве «сигнала» о НПР и является чрезвычайно важным этапом оценки сообщений о НПР. В принятии решений о применении санкций к зарегистрированному ЛС в первую очередь учитываются те реакции, которые классифицируются как «определенные» (что бывает относительно редко) и «вероятные», а такие категории, как «возможные», «сомнительные», как правило, исключаются. В случае рассмотрения новых препаратов может учитываться и категория «возможная», поскольку в этой ситуации на первый план выходит то, что наблюдаемая НПР является новой.

Степень достоверности взаимосвязи лекарства с возникшей неблагоприятной побочной реакцией должна приниматься во внимание и при подготовке научных публикаций, и особенно таких, в которых даются какие-либо рекомендации по ограничению или запрещению применения лекарственного препарата.

В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи «лекарство — НПР» лежит ориентация на получение информации:

• о временной связи «лекарство — НПР», включая реакции на отмену и повторное назначение препарата;
• возможности объяснить появление НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и др.);
• присутствии характерных клинических и диагностических критериев.

Методические подходы в определении степеней достоверности ПСС «лекарство — НПР» можно подразделить на следующие группы:

• субъективная оценка экспертом (экспертами);
• стандартизованная оценка с применением вопросников и алгоритмов;
• оценка, сочетающая первые два положения;
• этиологические и диагностические критерии оценки СД.

Оценка специалистом каждого поступающего сообщения о подозреваемой НПР присутствует всегда, но нередко она является единственной. Очевидно, что результат этой оценки в значительной степени субъективен и зависит от опыта и знаний эксперта. Субъективность в суждениях можно уменьшить, если в экспертизе принимают участие разные специалисты: врач-фармаколог, фитотерапевт, судебный медэксперт, эпидемиолог и т.д.

Накопление информации, которая формировалась на основании качественной оценки сообщений о НПР, способствует углублению и расширению знаний о препарате. Например, систематическое изучение серии хорошо документированных случаев-сообщений помогло выявить взаимосвязь поражений печени с применением нитрофурантоина и кетоконазола, гемолитической анемии с номифензином.

Практическая значимость определения степени достоверности взаимосвязи возникшего осложнения с приемом препарата объясняет популярность его применения на практике даже при условии несовершенства методических подходов.

Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС рекомендует региональным центрам при подготовке сообщений, направляемых в Федеральный центр для оценки степени достоверности взаимосвязи «лекарство — НПР», использовать классификацию ВОЗ и шкалу Наранжо.

Для оценки степени достоверности рекомендуется использовать классификацию и критерии, разработанные ВОЗ. Согласно этой классификации выделяют 6 степеней достоверности связи «лекарство — НПР» (табл. 1).

Определенная	Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей возникают в период приема препарата, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов. Проявления НПР регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь при повторном назначении препарата
Вероятная	Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей связаны по времени с приемом лекарства, вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна
Возможная	Клинические проявления НПР, изменения лабораторных показателей связаны по времени с приемом препарата, но их можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и влиянием химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная
Сомнительная	Клинические проявления НПР, изменения лабораторных показателей возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства. Присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения
Условная	Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей, отнесенные к НПР, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные для оценки, или же эти данные в настоящее время анализируются
Неклассифицируемая	Сообщения о подозреваемой НПР нельзя оценить, так как нет достаточной информации или же она противоречива

Рекомендуется проводить определение степени достоверности причинно-следственной связи «лекарство — НПР» с помощью алгоритма Наранжо <1> (табл. 2).

---

<1> Алгоритм Наранжо, шкала Наранжо или номограмма Наранжо — это вопросник, разработанный Наранжо и др. для определения вероятности того, действительно ли ADR (побочная лекарственная реакция) вызвана лекарством, а не результатом других факторов. Вероятность присваивается с помощью оценки, разделяемой на определенную, вероятную, возможную или сомнительную. Значения, полученные с помощью этого алгоритма, часто используются в экспертных обзорах для проверки достоверности выводов автора относительно побочных реакций на лекарственные средства.

Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения?

+1

0

0

8

Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах?

Стандартные вопросы	Стандартные ответы	Баллы
Связь НПР со временем приема препарата	Присутствует	2
	Присутствует, но не четко выражена	1
	Нет информации	0
	Не присутствует	-1
Предшествующая информация	Хорошо известная НПР	2
	Имелись отдельные сообщения о НПР	1
	Ничего не известно	0
	Существует информация, свидетельствующая против связи	-1
Результат отмены препарата	Регресс симптомов НПР	2
	НПР персистирует	-2
	Препарат не отменяли, улучшение НПР	1
	Нет информации	0
	Невозможно оценить, так как НПР необратима	0
	Регресс НПР (подозрение на развитие толерантности)	1
Результат повторного назначения подозреваемого препарата	Возобновление НПР	3
	Отрицательный ответ	-1
	Нет информации	0
	Нет возможности оценить из-за необратимости НПР	0
Альтернативные причины возникновения НПР	Имеются четкие	-3
	Имеются слабые	-1
	Нет информации	0
	Нет альтернативных причин:	1
	- каких-либо факторов, например заболеваний	1
	- доказательств, например уровень препарата в крови	1

Категорию СД ПСС определяют по суммарному числу баллов:

• маловероятная — 0 и менее баллов;
• условная — 1 - 3 балла;
• возможная — 4 - 5 баллов;
• вероятная — 6 - 7 баллов;
• определенная — 8 и более баллов.

В результате разнообразия НПР могут возникнуть трудности в определении степени достоверности причинно-следственной связи «НПР — лекарство» при использовании алгоритма Наранжо. В связи с этим допускается применение других методов определения степени достоверности. Например, в странах Европейского союза используется упрощенная классификация, именуемая «система ABO», при которой выделяют только три степени достоверности взаимосвязи лекарства и препарата (табл. 4).

A	Сообщения содержат достаточные доказательства причинно-следственной связи для того, чтобы считать ее правдоподобной и вероятной
B	Сообщения содержат достаточно информации, чтобы признать возможность причинно-следственной связи, то есть она не невозможна и не невероятна, хотя эта связь может быть даже сомнительной, например, из-за недостаточности доказательств или наличия других объяснений, отсутствия данных
O	Сообщения, в которых причинно-следственная связь по каким-либо причинам не подлежит оценке (противоречивые данные или их отсутствие и др.)

Несмотря на имеющиеся различия в классификациях, используемых в Национальных центрах по контролю безопасности лекарств, ВОЗ и странах ЕС, процедуры в определении степени достоверности в значительной степени сходны.

Предложенная Benichou модель-схема определения взаимосвязи лекарства с возникшей побочной реакцией основана на учете этиологических и диагностических признаков. Речь идет о постановке диагноза «заболевание, вызванное препаратом». В этой схеме-модели присутствуют:

• постановка диагноза предполагаемого заболевания лекарственного происхождения (например, поражение печени);
• клинические проявления этого заболевания;
• степень тяжести;
• этиология (возможные причины его появления);
• доказательства причастности лекарства;
• учет хронологического фактора;
• меры коррекции «заболевания, вызванного препаратом», лечение.

Значимость стандартизированных критериев при оценке степени достоверности может варьироваться в зависимости от различных типов НПР, и поэтому сходные ответы на один и тот же вопрос в разных случаях неравнозначны. Например, глухота, вызванная ацетилсалициловой кислотой, обычно носит транзиторный характер, а вызванная антибиотиками аминогликозидного ряда — необратима.

Совпадение НПР со временем приема препарата имеет значение при рассмотрении реакций гиперчувствительности немедленного типа, но этот показатель не столь важен в случае возникновения отсроченных НПР. В связи с этим оценка каждого отдельного сообщения с целью определения степени достоверности по-прежнему во многом зависит от опыта и знаний эксперта.

К недостаткам стандартизированных подходов можно отнести то, что они малоэффективны при выявлении взаимосвязи НПР с новым оригинальным препаратом, так как отрицательный ответ на вопрос «Является ли наблюдаемая НПР известной и были ли ранее сообщения о таких реакциях?» сразу снижает значимость такого методического подхода.

Определение степени достоверности взаимосвязи «лекарство — НПР», проводимое по этиологическому и диагностическому признакам, при котором выстраивается модель «заболевание, вызванное препаратом», тоже не может быть применимо ко всем случаям НПР. Но, несмотря на указанные недостатки, данный метод оценки сообщений о НПР может быть практически значим.

В соответствии с п. 1 ст. 41 Федерального закона от 22.06.1998 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» субъекты обращения ЛС обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях побочных действий ЛС, об особенностях взаимодействия ЛС, которые не соответствуют сведениям о ЛС, содержащимся в инструкциях по их применению.

Согласно п. 2 вышеуказанной статьи за несообщение или сокрытие сведений лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. Организация работы по мониторингу безопасности ЛС медицинскими учреждениями осуществляется органами управления здравоохранением субъектов РФ.

В связи с вышеизложенным Росздравнадзор предлагает руководителям медицинских учреждений организовать представление в Росздравнадзор информации о побочных действиях или неэффективности ЛС:

• назначить лиц, ответственных за осуществление мониторинга безопасности ЛС (фармаконадзор) в медицинских организациях;
• обеспечить возможность регистрации неблагоприятных побочных реакций или неэффективности ЛС (заполнения электронной формы карты-извещения) на сайте www.roszdravnadzor.ru в разделе «Фармаконадзор».

Подписано в печать

26.08.2023

---