Статья. «Мифология инновационных лекарств»

(М.Воронков, Д.Колобов)

(«Московские аптеки», 2007, № 5)

МИФОЛОГИЯ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВ

Анализируя российскую полемику вокруг создания инновационных лекарственных препаратов в России можно выделить два довлеющих над дискуссией мифа.

Миф первый: — Стоимость разработки нового лекарственного препарата достигает 1 млрд. долларов США.

Миф второй: — Для создания инновационных ЛС в России нет ни современных технологий, ни адекватно подготовленных российских научных кадров.

Не будучи экспертами в научной мифологии, а являясь практиками в области создания инновационных лекарственных средств, нам хочется привести конкретные примеры и цифры, показывающие, что объективная реальность обсуждаемого наукоемкого процесса сильно отличаются от декларируемой.

МИФ ПЕРВЫЙ: Один миллиард долларов за инновационное лекарство. Кто больше?

Прежде всего, давайте уточним, сколько стоит разработка инновационного препарата на Западе. Поскольку участники дискуссии достаточно вольно оперируют цифрой в один миллиард долларов, не давая четкую ссылку ни на методологию расчета, ни на авторов исследования, позвольте нам дать ссылку на один из принятых на Западе подходов, опубликованный в статье «The price of innovation: new estimates of drug development costs» в журнале Health Economics Джозефом ДиМаси и коллегами в 2003 году <*>. Для не имеющих доступа к англоязычной литературе коротко напомним основные особенности предложенной методологии расчета.

---

<*> http://www.cptech.org/ip/health/econ/dimasi2003.pdf

а). Затраты на маркетинг могут достигать 400 млн. долл. за лекарство (например, Виагра) и обычно составляют до трети всех расходов на разработку нового препарата.

б). В расходы включена недополученная прибыль с капитала, вложенного в инновационный препарат. Джозеф ДиМаси оценил эти потери в 11% годовых. Таким образом, если разработка препарата занимает 10-15 лет, то стоимость разработки инновационного препарата, посчитанная по этой методике, может превышать реальные затраты в два-три раза.

г). Предложенная методология расчета ориентирована на лекарства, прежде не валидированные (валидация — подтверждение применимости в лечении конкретной болезни) в человеческом организме. То есть в разработку включены все дорогостоящие этапы не только молекулярной генетики и биологии, но и системной биологии, необходимой для адекватной валидации фармацевтического действия.

Таким образом, для больших фармацевтических компаний реальный уровень затрат на разработку нового препарата составляет около 400 млн. долл. для невалидированного в человеческом организме препарата и около 200 млн. долл. для валидированного. Подробная критика методологии была предложена Ричардом Франком в статье «New estimates of drug development costs» в том же журнале <*>. Хотелось бы только добавить, что эти цифры основаны на статистике западных бигфарм, а, как известно, фармацевтические гиганты известны своим консерватизмом как в поиске новых лекарственных средств, в частности, так и в следовании жесткому бизнес-плану в общем. Так, например, неэффективное управление информационными потоками, дубликация усилий и отсутствие четких научно-исследовательских критериев отбора преследуют эти компании с середины 1990-х. Неэффективность управления научно-исследовательскими проектами даже нашло отражение в фармацевтическом фольклоре: «намного легче разработать новое лекарство, чем остановить бесперспективный научный проект». Но на стоимость инновационного лекарства влияют не только неэффективное управление научными разработками в фармацевтических компаниях. Непрямой, но значительный вклад в себестоимость вносят неудачные рыночные и корпоративные действия компаний.

---

<*> http://www.cptech.org/ip/health/econ/frank2003.pdf

Напомним лишь про сделку с онкологическим препаратом Эрбитох между «Бристол МайерСквиб» и «ИмКлоном», оцененную в рекордную сумму 1,9 млрд. долл. Совершенно аналогичная история случилась и с первым EGFR ингибитором Иресса, обещавшим революционизировать лечение рака, а фактически это лекарство было признано эффективным только для 12% европейских и 25% азиатских пациентов. А лекарство против СПИДа Сустива, за которое тот же «Бристол» переплатил более миллиарда долларов? Надо заметить, что каждая такая ошибка оборачивается повышением общих накладных расходов компании и перераспределяется в себестоимость других инновационных препаратов больших фармацевтических фирм.

С другой стороны, стоит отметить, что большая часть выпускаемых инновационных препаратов в мире была разработана целиком или частично именно в маленьких и средних фармацевтических компаниях благодаря низким накладным расходам, более эффективному управлению и высокой производительности труда. В этих компаниях стоимость разработки инновационных препаратов заметно меньше. Хочется обратить внимание на опыт таких компаний, как «Кьюбист», «Лиганд Фармасьютиклз» и др. Совокупные расходы на разработку одного нового препарата отличается в разы от больших фармацевтических компаний. Также в последнее время появились принципиально иные подходы к исследованиям в области фармацевтики, которые смогут еще более снизить затраты. Например, оригинальный скрининговый подход компании «Комбинаторикс» позволяет создавать новые лекарственные препараты всего за несколько десятков миллионов долларов, а компания «Лексикон Фармасьютиклз» за счет ранней валидации в млекопитающих обещает поднять эффективность разработок в несколько раз.

Подводя итог, можно утверждать, что стоимость разработки нового препарата на Западе может варьировать от 60 млн. долл. («Комбинаторикс») до 400 млн. долл. (Pfizer) долларов.

В России тоже есть примеры успешной разработки новых лекарств. Например, препарат «Зорекс». Сколько же стоил компании «Отечественные лекарства» его инновационный препарат «Зорекс»? Некоторые сочтут этот вопрос риторическим, но практически все согласятся, что стоимость разработки препарата «Зорекс» не отпугнула «Отечественные лекарства» от обнародования своей программы «разработки 40 молекул новых лекарственных препаратов».

Ну а все же, возможно ли подсчитать, сколько стоит разработка одного инновационного лекарственного препарата в России? Приведем два расчета стоимости.

Первый подход основан на так называемых FTE (full-time employee, или работник, занятый полный рабочий день), в которых измеряется любой наукоемкий процесс в производстве. В него входят не только годовая зарплата работника, страховка и пенсионное обеспечение, но и необходимое вспомогательное оборудование, реактивы, рабочее место, накладные расходы и т.д. Таким образом, если в фармацевтической индустрии США стоимость одного FTE равняется не менее 250 тыс. долл. в год (более 300 тыс. долл. в Великобритании), и на разработку нового препарата тратится от 60 млн. долл. до 400 млн. долл., то зная стоимость одного FTE в России, можно пропорционально «грубо» оценить себестоимость разработки инновационного лекарства. «Грубо» потому, что помимо недорогого FTE, необходимо еще обладать нужными технологиями и располагать необходимой технологической базой. Стоимость российского «государственного» FTE в среднем 30-50 тыс. долл. в год (ГУП ГНИИ витаминов, ВНИХФИ-ЦХГЛС), в российской компании «ХимРар» — 80-120 тыс. долл. в год. Для сравнения: Индия и Китай — 40-80 тыс. долл.

Таким образом, проводя аналогию, инновационные препараты в России стоили бы 10-50 млн. долл. в государственных институтах и 20-200 млн. долл. — в коммерческих компаниях (где зарплаты ученых в несколько раз выше и достигают 1500-2000 долл. в месяц). Конечно, это очень грубый расчет, ведь стоимость доклинических и клинических испытаний, регистрация инновационных препаратов, а также структура накладных расходов в России совершенно другие.

Второй подход. Так как же изменится стоимость разработки нового лекарственного препарата в России, если принять реальные цены на весь комплекс доклинических, клинических и регистрационных мероприятий, необходимых для вывода лекарства на российский рынок?

На приведенной ниже схеме «Процесс разработки оригинального лекарственного препарата» показаны затраты и сроки этапов, через которые нужно пройти, чтобы создать одно инновационное ЛС в России. Эта схема составлена в современных ценах Российской Федерации на существующие исследовательские услуги и технологии, как в государственных, так и в частных структурах, являющихся резидентами России.

Сбор и анализ информации	Поиск прототипа (Скрининг)	Оптимизация прототипа In vitro In vivo	Опытное производство	Доклиника Клиника I, II, III	Регистрация и передача технологии	Выход на рынок и коммерческое производство
10 млн. руб.		14 млн. руб.	1,2 млн. руб.	10,4 млн. руб.	2,2 млн. руб.	21 млн. руб.
ИТОГО: 48,1 млн. руб.
До 1 года		1-2 года	До 1 года	5-9- лет	До 1 года	До 1 года
ИТОГО: 7-13 лет

Т.к. в современной России нет устоявшейся статистики создания инновационных ЛС, для расчета взяты среднестатистические мировые критерии отбора (Табл. 1), основанные на оценке вероятностей успеха в разных стадиях разработок. Например, на каждый лекарственный препарат, выходящий на рынок, приходится в среднем до тридцати двух проектов в ранних стадиях.

Правила отбора	Длительность
32	Скрининг — 1 год
24	Оптимизация прототипа — 2 года
15	Доклиника — 2 года
8	Клиника — 5 лет
1	Рынок

Заметим, что из восьми экспериментальных инновационных лекарственных препаратов, входящих в клинические испытания, только один достигает рынка. Несмотря на значительные финансовые средства, вложенные в каждый из таких препаратов, приведенная статистика отражает необходимый отбор безопасных и эффективных лекарств (рис. 2).

Вероятность успеха в клинических испытаниях

90%	1
80% 70%	1-2
Вероят- 60% ность выхода 50% на рынок 40% Lau 30% 20% 10%	4
	5
	8

                Решение   Начало    Начало    Начало   Регистрация
                вести в   фазы I    фазы II  фазы III

            клинику

Приняв в расчет вышеуказанные факторы, простая математическая модель предсказывает, что расчетная стоимость полномасштабной разработки препарата с нуля в современных российских условиях может достигать 1,2 млрд. руб. (40 млн. долл.).

Интересно заметить, что использование компаниями «Отечественные лекарства» и «Нижфарм» стратегии Big Pharma, когда привлекаются научные разработки на поздних стадиях (доклиника, клиника), позволяют сократить себестоимость инновационного препарата в России до 310 млн. руб. (11 млн. долл.). Но в данном случае остается открытым вопрос — кто сделал начальные инвестиции: государство (в том числе и бывшее СССР) или частные компании?

Вполне возможно, что и эта цифра тоже завышена, так как «Отечественные лекарства» оценивают стоимость разработки Зорекса, включая затраты на продвижение, в 55 млн. руб. (2 млн. долл.).

МИФ ВТОРОЙ: Для создания инновационных ЛС в России нет ни современных технологий, ни адекватно подготовленных российских научных кадров

Успех любой программы создания нового препарата во многом зависит от технологий начального цикла — молекулярной биологии и скрининга. Умение правильно выбрать и воспроизвести биомишень зачастую определяет эффективность препарата в клинике и может сэкономить миллионы долларов и многие годы испытаний (опять-таки, вспомним опыт препарата Iressa, когда изначальный выбор разновидности биомишени EGFR сильно повлиял на длительность и стоимость широкомасштабных клинических испытаний, не говоря уже про коммерческую перспективу).

Согласно международному индексу цитируемости ISI, только в первой половине 2006 года российскими научными группами опубликовано более 40 практических работ по молекулярной биологии. Опубликовано в ведущих международных научных журналах. Значит, если есть у нас современные разработки на серьезном научном уровне, то, значит, есть и технологии, и специалисты.

Хорошо, скажут наши оппоненты, но где в России взять скрининговые технологии? Ну, например, в радиусе 60 км от Кремля, в компании «ХимРар». Эта и другие отечественные компании уже более десятка лет поставляют на Запад свои тонкие химические технологии, необходимые для работы фармацевтических компаний. А в последние четыре года, следуя растущему объему заказов от крупнейших компаний Запада, они вложили многие миллионы долларов в создание современных биологических и химических платформ и привлечение высококлассных специалистов с Запада, и готовы к сотрудничеству с российскими фармацевтическими компаниями.

«Ну и что? — возразят скептики. — А где взять медицинских химиков, химиков-технологов, фармакологов, клиницистов и других специалистов? Разве имеющиеся специалисты смогут освоить все эти замечательные технологии и выдавать на-гора новые Виагры и Гливеки?» Конечно, смогут. Посмотрите, кто работает в крупнейших фармацевтических компаниях мира. Более половины специалистов (ниже уровня директоров компаний) исследовательских центров компаний «Шеринг-Плау» и «БристолМайерСквиб» в США получили профессиональное образование в Китае, Индии и Восточной Европе. Неужели наше российское образование намного хуже?

Вспомним тот же пример с молекулярной биологией: 40 научных публикаций в год. Это приблизительно соответствует порядка 200-300 специалистов, сосредоточенных в институтах РАН от Новосибирска до Санкт-Петербурга. Много это или мало? Для сравнения можно сказать, что крупнейшая в мире фармацевтическая компания Pfizer имеет примерно такое же количество молекулярных биологов. Это очень много. Этого более чем достаточно для такой страны, как Россия, на настоящем этапе ее развития.

Более того, не стоит забывать, что множество уехавших учиться и работать на Запад молодых российских специалистов возвращаются в Россию, принося с собой значительный научный, управленческий и финансовый опыт работы в ведущих западных фармацевтических компаниях. Например, в компании «ХимРар» работают специалисты из Amgen, Abbott, Millenium, Serono, Merck. Эти новые российские фармацевтические кадры станут надежным фундаментом для будущего российской фармацевтической промышленности.

Так что же надо делать в России?

Самым важным для российских инновационных проектов в сфере лекарственных препаратов является понимание всеми участниками процесса, что условия в России для создания инновационных лекарственных препаратов (даже мирового значения с мультимиллиардными прибылями) ничуть не хуже и ничуть не лучше, чем где бы то ни было. Успех поиска лекарств не зависит от географии. Россия в этом аспекте ничем не хуже США или Европы. Надо избавляться от ненужных комплексов.

Имея перед глазами богатый мировой опыт, российским инновационным структурам необходимо выбрать наилучшие стратегии для разработки новых лекарственных средств. Ниже перечислены некоторые из них, которые авторы статьи считают наиболее перспективными.

Среди общепринятых в мировой практике подходов к разработке инновационных лекарств существует множество других способов снизить стоимость разработки. Например, практика показывает, что «расширение фармдействия» (label expansion) уже существующих лекарственных средств с известным профилем безопасности зачастую является наиболее привлекательным для финансирования. Яркими примерами такой стратегии служат препараты Avastin TM, Gleevec TM и т.д.

Надо заметить, что систематическая перепроверка «старых лекарств» на новые биомишени (профайлинг) может привести к совершенно новым и финансово более значимым рынкам их сбыта. Обычно здесь упоминают на редкость удачные и согласованные действия ученых — разработчиков и клиницистов, приведшие к расширению фармдействия невзрачного сердечно-сосудистого препарата Viagra TM, который со второй фазы клинических испытаний был возвращен на испытания на добровольцах в связи с необходимостью значительного повышения терапевтической дозы. Шаг, безусловно, отчаянный и обычно предвещающий прекращение проекта. К счастью, один из докторов обратил внимание, что некоторые пациенты неохотно возвращали неиспользованные таблетки по окончании повторных испытаний из-за необычного побочного эффекта лекарства при повышенных дозах. С первоначально скудными данными ему удалось убедить биохимиков, работавших в этом проекте, рассмотреть взаимосвязь между биомишенью PDE5 и эрекционным расстройством у мужчин. Впоследствии это принесло компании Pfizer миллиарды долларов.

Другим широко известным инструментом уменьшения себестоимости разработки и клинических испытаний новых лекарственных препаратов является концентрация усилий фармацевтических компаний на стратегии «лучший препарат в терапевтическом классе» вместо «первый препарат в терапевтическом классе» (best-in-class vs first-on-the-market), что позволяет учитывать ошибки и сложности первопроходцев, т.н. технология ME TO. В том же случае с Viagra TM разработчики в конкурирующей компании Eli Lilley учли побочный эффект Viagra TM. Зная, где искать, ученые легко улучшили показатели своего препарата Cialis TM, который действительно стал лучшим по совокупным свойствам. Неудивительно, что времени и затрат на разработку Cialis TM ушло намного меньше, чем на Viagra TM.

Еще одной эффективной стратегией сдерживания стоимости разработок инновационных лекарств является более тщательная проработка профиля безопасности лекарства при выходе на рынок. Печальной иллюстрацией служит Vioxx TM. Многомиллионные компенсации принимавшим этот COX-2 ингибитор сильно повредили ведущей американской компании Merсk. В результате Merсk был вынужден серьезно пересмотреть свой инновационный портфель, чтобы хоть как-то компенсировать финансовые потери. Себестоимость исследовательских программ, выживших в результате реструктуризации портфеля, автоматически вобрала в себя стоимость всех «убитых» проектов. Таким образом, любой провал или просчет в продвижении препарата на рынке неизбежно влечет удорожание всего портфеля лекарств компании и перераспределяется, в том числе и на новые разработки.

Многие компании пытаются уменьшить себестоимость идентификации биомишеней и их валидации путем широкого сотрудничества с университетами и научными институтами, занимающимися фундаментальной наукой. В результате существует множество случаев партнерства фармацевтических компаний с университетами и/или государственными организациями. Примером служат инициатива правительства США «дорожная карта» (road map) по предоставлению в общественное пользование результатов биологического скрининга — важнейшего этапа разработки инновационных лекарств.

В этой связи примечателен опыт Китая и Индии, которые стараются всеми силами привлечь к себе крупнейшие фармацевтические компании, чтобы получить недостающие технологии (т.н. technology transfer) и создать рабочие места. Например, иностранные компании, проводящие свои исследования в Китае, получают налоговый вычет в размере 150% от затрат на R&D. Тем самым правительство Китая стимулирует компании, продающие свои лекарства на огромном китайском рынке, тратить их там же на научные исследования. Аналогичная ситуация и в Индии, где иностранные компании, ведущие совместные исследования с индийскими, получают также налоговые вычеты в размере 100% от затрат на R&D. Например, крупнейшая фармкомпания GSK заключила такой союз с Ranbaxy.

Авторы этой статьи полагают, что подобная практика будет незаменимой для будущего фармацевтической промышленности в России, где уже накоплен колоссальный научный потенциал в фундаментальных исследованиях.

Подводя черту, мы предлагаем несколько зарекомендовавших себя стратегий для уменьшения себестоимости разработки инновационных препаратов в России. Конкретно:

• Тщательный контроль над исследовательскими процессами: четкая постановка и приоритизация задач, разработка критериев оценки результатов исследований, переход на систему «промежуточных финишей» с переоценкой на каждом этапе перспективности проекта с научной и финансовой точки зрения.
• Внедрение практики проведения начальных этапов разработки новых ЛС в малых и средних компаниях, в т.н. биотеках, с последующей их покупкой (лицензированием, слиянием и т.д.) бигфармами.
• Расширение фармдействия известных лекарственных средств через систематический анализ клинической практики, доклинических исследований и моделей болезни in vivo.
• Переориентация исследований на стратегию «лучший в терапевтическом классе».
• Создание партнерства между фундаментальной наукой (государственными организациями, университетами и научными институтами) и фармацевтической индустрией.

И еще хотелось бы напомнить участникам российской полемики вокруг создания инновационных лекарственных препаратов в России: уважаемые господа, давайте оперировать более реальными цифрами и сроками и не комплексовать перед западными методами поиска лекарственных препаратов.

Что же касается нашего пути инновационного развития, то мы пошли по пути минимизации инновационных рисков. Таким образом, для нас на немедленную перспективу оказался наиболее приемлем путь «Расширения фармацевтического действия известных лекарственных средств через систематический анализ клинической практики». Иными словами, мы берем уже существующий в медицинской практике препарат и находим ему новое применение. Например, препарат Налбуфин существует на рынке как анальгетик, а мы показали его перспективность в лечении опиатной зависимости. То есть, мы сейчас в процессе создания нового, инновационного для лечения наркомании препарата.

Фактически, этот подход имеет ряд преимуществ:

1. Препарат уже доказал свою безопасность на рынке.

2. Технологии производства известны и сформирован рынок поставщиков необходимого сырья.

3. Дистрибьюторы и врачи уже слышали о препарате, и информация о нем широко доступна.

Соответственно, нам остается только:

1. Провести клинические испытания препарата по новому фармацевтическому действию по всем стандартам доказательной медицины и доказать его эффективность.

2. Внести изменения в инструкцию по применению препарата.

3. Организовать продвижение и информационную поддержку препарата по новому назначению на рынке.

Эта стратегия была выбрана на ближайшую перспективу потому, что она позволяет нам сэкономить и несколько лет на внедрение, и достаточно много денег. По мере расширения фармацевтического действия отобранных нами препаратов и, соответственно, объемов продаж, компания со временем получит дополнительные возможности финансирования более рискованных инновационных стратегий («лучший в терапевтическом классе» или разработки полного цикла).

Хотелось бы указать на то, что мы также идем по пути создания партнерства с малым бизнесом, некоммерческими организациями и научными институтами. Это позволяет привлекать дополнительные ресурсы и эффективно использовать существующую научную инфраструктуру.

Подписано в печать

25.05.2007

---