---
title: "Статья. \"Локализация и механизмы действия лекарственных веществ. \"Мишени\" для лекарственных веществ\""
status: действует
canonical: "https://bukva.ai/docs/statya-lokalizatsiya-i-mehanizmy-deystviya"
---
## Статья. "Локализация и механизмы действия лекарственных веществ. "Мишени" для лекарственных веществ"
# Статья. "Локализация и механизмы действия лекарственных веществ. "Мишени" для лекарственных веществ"
(Т.А.Зацепилова)
("Московские аптеки", 2003, N 6)
"Московские аптеки", 2003, N 6
**ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.**
**"МИШЕНИ" ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ**
Влияние лекарственных веществ на органы, ткани, клетки обусловлено воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Современные методы исследования позволяют выяснить, где находится субстрат-мишень, с которым взаимодействует лекарственное вещество, т.е. где локализовано его действие. Благодаря современным техническим средствам и усовершенствованным методическим приемам локализацию действия веществ можно установить не только на системном и органном, но и на клеточном, молекулярном и других уровнях.
Например, препараты наперстянки действуют на
сердечно-сосудистую систему (системный уровень), на сердце
(органный уровень), на мембраны кардиомиоцитов (клеточный
+ +
уровень), на Na , K - АТФазу (молекулярный уровень).
Механизм действия - это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме.
Получение одного и того же фармакологического эффекта возможно с помощью нескольких препаратов, обладающих различными механизмами действия.
"Мишенями" для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.
## РЕЦЕПТОРЫ
Рецепторы (от лат. recipere - получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.
При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект. Рецепторы имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, нуклеопротеинов, металлопротеинов. Рецепторную функцию могут выполнять ферменты, транспортные и структурные белки. В каждом рецепторе имеются активные центры, представленные функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов и др.
Взаимодействие "вещество - рецептор" осуществляется за счет межмолекулярных связей.
Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи возникают главным образом при действии токсических доз лекарственных веществ или ядов, и разорвать эти связи во многих случаях не удается - наступает необратимое действие. Основываясь на принципе ковалентной связи, П.Эрлих в 1910 г. впервые создал органические препараты мышьяка и предложил их для лечения сифилиса. Эти соединения вступают в прочную ковалентную связь с SН-группами структурных белков и ферментов микроорганизмов, вследствие чего нарушается их функция и происходит гибель микроорганизмов.
Ионные связи возникают между ионами, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Этот вид связи характерен для ганглиоблокаторов, курареподобных средств и ацетилхолина.
Ион-дипольные и диполь-дипольные связи возникают в электрически нейтральных молекулах лекарственных веществ, чаще всего имеющих неодинаковые атомы. Пара общих электронов бывает сдвинута в сторону какого-либо одного атома и поэтому создает около него электроотрицательность, а у другого атома в силу этого создается электроположительность. Таким образом возникает полярность молекул.
В молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированного диполя. Поэтому дипольные связи лекарственных веществ с биомолекулами являются очень распространенными.
Водородные связи по сравнению с ковалентными являются слабыми, но их роль в действии лекарственных веществ весьма существенна. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Для возникновения этой связи необходимо присутствие лекарственного вещества вблизи молекулы-мишени на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле лекарственного вещества должен находиться на одной прямой с группой ОН или NН2 в молекуле-мишени.
Вандерваальсовы связи возникают между двумя любыми атомами, входящими в лекарственное вещество и молекулы организма, если они будут находиться на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния связи резко ослабевают.
Гидрофобные связи возникают при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.
Лекарственные вещества, как правило, взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред организма с помощью сравнительно слабых связей, поэтому действие их в терапевтических дозах является обратимым.
Выделяют четыре типа рецепторов:
1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.
2. Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных
каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость
мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и
аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов
+ + 2+
Na , K , Ca , вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток.
ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость
-
мембран для Cl , вызывая гиперполяризацию и торможение функции
клеток.
3. Рецепторы, ассоциированные с G-белками. При возбуждении
этих рецепторов влияние на активность внутриклеточных ферментов
опосредуется через G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и
2+
синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са ),
G-белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают
внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и
развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов
относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов
(м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы).
Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.
4. Рецепторы - регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов - активация или ингибирование транскрипции генов.
Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.
По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают аффинитетом и внутренней активностью.
Аффинитет (от лат. affinis - родственный) - сродство лекарственного вещества к рецептору, приводящее к образованию комплекса "вещество - рецептор". Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект.
В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на две группы.
1. Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики (от греч. mimeomai - подражать) - вещества, обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к развитию определенных эффектов. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект. Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают меньший эффект.
2. Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) или блокаторы - вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию эндогенных агонистов (медиаторов, гормонов).
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, то их называют конкурентными антагонистами.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентные антагонисты.
Некоторые лекарственные вещества сочетают в себе способность возбуждать один подтип рецепторов и блокировать другой. Их называют агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом m- и агонистом d- и k-опиоидных рецепторов.
## ИОННЫЕ КАНАЛЫ
Участками связывания лекарственных веществ могут являться ионные каналы. Эти каналы представляют основные пути, по которым ионы проникают через клеточные мембраны.
Естественными лигандами ионных каналов являются медиаторы:
ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), возбуждающие
аминокислоты (аспарагиновая, глутаминовая, глицин). Увеличение
трансмембранной проводимости определенных ионов через
соответствующие каналы приводит к изменению электрического
потенциала мембраны. Так, ацетилхолин способствует открытию
+
ионного канала N-холинорецептора, в результате чего Na проходит в
клетку, вызывая деполяризацию мембраны и развитие потенциала
-
действия. ГАМК способствует открытию ионного канала Cl , что
вызывает гиперполяризацию мембраны и развитие синаптического
торможения.
Важную роль в действии лекарственных веществ играет их способность имитировать или блокировать действие эндогенных лигандов, регулирующих ток ионов через каналы плазматической мембраны.
В середине ХХ в. было установлено, что местные анестетики
+
блокируют потенциалозависимые Na -каналы. К числу блокаторов
+
Na -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме
того, было показано, что ряд противоэпилептических средств
(дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые
+
Na -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Ионы
2+
Са принимают участие во многих физиологических процессах: в
сокращении гладких мышц, в проведении возбуждения по проводящей
системе сердца, в секреторной активности клеток, в функции
2+
тромбоцитов и др. Вхождение ионов Са внутрь клетки через
2+
потенциалозависимые Са -каналы нарушает группа лекарственных
2+
препаратов, получившая название "блокаторы Са -каналов".
Препараты этой группы широко применяются для лечения
ишемической болезни сердца, сердечных аритмий, гипертонической
2+
болезни. Са -каналы гетерогенны, и поэтому интерес представляет
поиск их блокаторов с преимущественным действием на сердце и
сосуды (особенно разных областей: периферических, мозга, сердца и
др.). Так, верапамил оказывает более сильное влияние на ино-,
хронотропную функцию сердца и на атриовентрикулярную проводимость
и в меньшей степени на гладкие мышцы сосудов; нифедипин оказывает
большее воздействие на гладкие мышцы сосудов и меньшее - на
функцию сердца; дилтиазем в равной степени влияет на гладкие мышцы
сосудов и проводящую систему; нимодипин обладает избирательным
цереброваскулярным действием.
В последние годы большое внимание привлекают вещества,
+
регулирующие функцию К -каналов. Среди лекарственных веществ
+
имеются как активаторы, так и блокаторы К -каналов.
+
Активаторы К -каналов участвуют в механизме их открытия и
+
выхода ионов К из клетки. Если этот процесс происходит в гладких
мышцах сосудов, то развивается гиперполяризация мембраны, тонус
мышц уменьшается и снижается артериальное давление. Такой механизм
гипотензивного действия характерен для миноксидила.
+ +
Блокаторы К -каналов препятствуют их открытию и поступлению К
в клетки. Антиаритмический эффект амиодарона и соталола обусловлен
+
блокадой К -каналов клеточных мембран миокарда.
+
Блокада АТФ-зависимых К -каналов в поджелудочной железе приводит к
повышению секреции инсулина. По такому принципу действуют
противодиабетические средства группы сульфонилмочевины
(хлорпропамид, бутамид и др.).
## ФЕРМЕНТЫ
Важной "мишенью" для действия лекарственных веществ являются ферменты. В медицине широко применяются группы лекарственных средств, снижающие активность определенных ферментов. Блокада фермента моноаминоксидазы приводит к снижению метаболизма катехоламинов и повышению их содержания в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (ниаламида, пиразидола). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов.
В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл и др.). Антихолинэстеразные средства, блокирующие фермент ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин, применяются для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.
## ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ
Лекарственные средства могут воздействовать на транспортные
системы молекул, ионов, медиаторов. Транспортную функцию выполняют
так называемые транспортные белки, переносящие вышеуказанные
молекулы и ионы через клеточную мембрану. Эти белки имеют
"распознающие участки" - места связывания эндогенных веществ, с
которыми могут взаимодействовать лекарственные средства. Блокада
+ +
Н , К -АТФазы секреторной мембраны париетальных клеток
("протонного насоса") прекращает поступление ионов водорода в
полость желудка, что сопровождается угнетением образования HCl.
Такой механизм действия характерен для омепразола, пантопразола,
которые применяются для лечения язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки.
## ГЕНЫ
Перспективной "мишенью" для действия лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов. Учитывая полиморфизм генов, такая задача достаточно сложна. Тем не менее исследования в области генной фармакологии получают все более широкое развитие.
Доцент кафедры фармакологии
фармацевтического факультета ММА им. И.М.Сеченова
**Т.А.ЗАЦЕПИЛОВА**