Статья. «Локализация и механизмы действия лекарственных веществ. „Мишени“ для лекарственных веществ»

(Т. А. Зацепилова)

(«Московские аптеки», 2003, № 6)

ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Влияние лекарственных веществ на органы, ткани, клетки обусловлено воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Современные методы исследования позволяют выяснить, где находится субстрат-мишень, с которым взаимодействует лекарственное вещество, т.е. где локализовано его действие. Благодаря современным техническим средствам и усовершенствованным методическим приемам локализацию действия веществ можно установить не только на системном и органном, но и на клеточном, молекулярном и других уровнях.

    Например, препараты       наперстянки       действуют       на
сердечно-сосудистую   систему   (системный   уровень),  на  сердце
(органный  уровень),   на   мембраны   кардиомиоцитов   (клеточный

           +   +

уровень), на Na , K — АТФазу (молекулярный уровень).

Механизм действия — это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме.

Получение одного и того же фармакологического эффекта возможно с помощью нескольких препаратов, обладающих различными механизмами действия.

«Мишенями» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

РЕЦЕПТОРЫ

Рецепторы (от лат. recipere — получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.

При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект. Рецепторы имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, нуклеопротеинов, металлопротеинов. Рецепторную функцию могут выполнять ферменты, транспортные и структурные белки. В каждом рецепторе имеются активные центры, представленные функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов и др.

Взаимодействие «вещество — рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей.

Ковалентные связи — самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи возникают главным образом при действии токсических доз лекарственных веществ или ядов, и разорвать эти связи во многих случаях не удается — наступает необратимое действие. Основываясь на принципе ковалентной связи, П.Эрлих в 1910 г. впервые создал органические препараты мышьяка и предложил их для лечения сифилиса. Эти соединения вступают в прочную ковалентную связь с SН-группами структурных белков и ферментов микроорганизмов, вследствие чего нарушается их функция и происходит гибель микроорганизмов.

Ионные связи возникают между ионами, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Этот вид связи характерен для ганглиоблокаторов, курареподобных средств и ацетилхолина.

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи возникают в электрически нейтральных молекулах лекарственных веществ, чаще всего имеющих неодинаковые атомы. Пара общих электронов бывает сдвинута в сторону какого-либо одного атома и поэтому создает около него электроотрицательность, а у другого атома в силу этого создается электроположительность. Таким образом возникает полярность молекул.

В молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированного диполя. Поэтому дипольные связи лекарственных веществ с биомолекулами являются очень распространенными.

Водородные связи по сравнению с ковалентными являются слабыми, но их роль в действии лекарственных веществ весьма существенна. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Для возникновения этой связи необходимо присутствие лекарственного вещества вблизи молекулы-мишени на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле лекарственного вещества должен находиться на одной прямой с группой ОН или NН2 в молекуле-мишени.

Вандерваальсовы связи возникают между двумя любыми атомами, входящими в лекарственное вещество и молекулы организма, если они будут находиться на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния связи резко ослабевают.

Гидрофобные связи возникают при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Лекарственные вещества, как правило, взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред организма с помощью сравнительно слабых связей, поэтому действие их в терапевтических дозах является обратимым.

Выделяют четыре типа рецепторов:

1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.

2. <a id="p100022"></a>Рецепторы,  осуществляющие  контроль  за  функцией   ионных

каналов.   Рецепторы  ионных  каналов  обеспечивают  проницаемость
мембран для ионов.  Н-холинорецепторы,  рецепторы  глутаминовой  и
аспарагиновой  кислот  увеличивают проницаемость мембран для ионов

• • 2+

Na , K , Ca  , вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток.
ГАМКА-рецепторы,  глициновые  рецепторы  увеличивают проницаемость

          -

мембран для Cl , вызывая гиперполяризацию и торможение функции клеток.

3. <a id="p100023"></a>Рецепторы,  ассоциированные с  G-белками.  При  возбуждении

этих  рецепторов  влияние  на активность внутриклеточных ферментов
опосредуется через G-белки.  Изменяя  кинетику  ионных  каналов  и

                                                          2+

синтез  вторичных  мессенджеров  (цАМФ,  цГМФ,  ИФ3,  ДАГ,  Са  ),
G-белки регулируют активность протеинкиназ,  которые  обеспечивают
внутриклеточное  фосфорилирование  важных  регуляторных  белков  и
развитие  разнообразных  эффектов.  К   числу   таких   рецепторов
относятся   рецепторы  для  полипептидных  гормонов  и  медиаторов

(м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы).

Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.

4. Рецепторы — регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов — активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.

По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают аффинитетом и внутренней активностью.

Аффинитет (от лат. affinis — родственный) — сродство лекарственного вещества к рецептору, приводящее к образованию комплекса «вещество — рецептор». Внутренняя активность — способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект.

В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на две группы.

1. Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба) или миметики (от греч. mimeomai — подражать) — вещества, обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к развитию определенных эффектов. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект. Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают меньший эффект.

2. Антагонисты (от греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы — вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию эндогенных агонистов (медиаторов, гормонов).

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, то их называют конкурентными антагонистами.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентные антагонисты.

Некоторые лекарственные вещества сочетают в себе способность возбуждать один подтип рецепторов и блокировать другой. Их называют агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом m- и агонистом d- и k-опиоидных рецепторов.

ИОННЫЕ КАНАЛЫ

Участками связывания лекарственных веществ могут являться ионные каналы. Эти каналы представляют основные пути, по которым ионы проникают через клеточные мембраны.

    Естественными лигандами  ионных  каналов  являются  медиаторы:
ацетилхолин,  гамма-аминомасляная  кислота  (ГАМК),   возбуждающие
аминокислоты  (аспарагиновая,  глутаминовая,  глицин).  Увеличение
трансмембранной     проводимости    определенных    ионов    через
соответствующие  каналы  приводит   к   изменению   электрического
потенциала   мембраны.   Так,  ацетилхолин  способствует  открытию

                                                  +

ионного канала N-холинорецептора, в результате чего Na  проходит в
клетку,  вызывая  деполяризацию  мембраны  и  развитие  потенциала

                                                       -

действия.  ГАМК способствует  открытию  ионного  канала  Cl ,  что
вызывает   гиперполяризацию  мембраны  и  развитие  синаптического

торможения.

Важную роль в действии лекарственных веществ играет их способность имитировать или блокировать действие эндогенных лигандов, регулирующих ток ионов через каналы плазматической мембраны.

В середине ХХ в. было установлено, что местные анестетики + блокируют потенциалозависимые Na -каналы. К числу блокаторов + Na -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме

того,   было   показано,  что  ряд  противоэпилептических  средств
(дифенин,  карбамазепин)   также   блокируют   потенциалозависимые

Na -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Ионы 2+

Са   принимают участие  во  многих  физиологических  процессах:  в
сокращении  гладких  мышц,  в проведении возбуждения по проводящей
системе  сердца,  в  секреторной  активности  клеток,  в   функции

                                     2+

тромбоцитов и др. Вхождение ионов Са внутрь клетки через 2+ потенциалозависимые Са -каналы нарушает группа лекарственных 2+

препаратов, получившая название "блокаторы Са  -каналов".
    Препараты этой   группы   широко   применяются   для   лечения
ишемической болезни  сердца,  сердечных  аритмий,  гипертонической

        2+

болезни.  Са  -каналы гетерогенны,  и поэтому интерес представляет
поиск их блокаторов  с  преимущественным  действием  на  сердце  и
сосуды (особенно разных областей:  периферических, мозга, сердца и
др.).  Так,  верапамил оказывает более сильное  влияние  на  ино-,
хронотропную  функцию сердца и на атриовентрикулярную проводимость
и в меньшей степени на гладкие мышцы сосудов;  нифедипин оказывает
большее  воздействие  на  гладкие  мышцы  сосудов  и  меньшее - на

функцию сердца; дилтиазем в равной степени влияет на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему; нимодипин обладает избирательным цереброваскулярным действием.

В последние годы большое внимание привлекают вещества, + регулирующие функцию К -каналов. Среди лекарственных веществ + имеются как активаторы, так и блокаторы К -каналов. +

Активаторы К -каналов участвуют в механизме их открытия и +

выхода ионов К  из клетки.  Если этот процесс происходит в гладких
мышцах  сосудов,  то развивается гиперполяризация мембраны,  тонус

мышц уменьшается и снижается артериальное давление. Такой механизм гипотензивного действия характерен для миноксидила. + +

Блокаторы К -каналов препятствуют их открытию и поступлению К в клетки. Антиаритмический эффект амиодарона и соталола обусловлен + блокадой К -каналов клеточных мембран миокарда. +

Блокада АТФ-зависимых К -каналов в поджелудочной  железе  приводит  к
повышению  секреции  инсулина.  По   такому   принципу   действуют
противодиабетические     средства     группы     сульфонилмочевины

(хлорпропамид, бутамид и др.).

ФЕРМЕНТЫ

Важной «мишенью» для действия лекарственных веществ являются ферменты. В медицине широко применяются группы лекарственных средств, снижающие активность определенных ферментов. Блокада фермента моноаминоксидазы приводит к снижению метаболизма катехоламинов и повышению их содержания в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов — ингибиторов МАО (ниаламида, пиразидола). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов.

В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл и др.). Антихолинэстеразные средства, блокирующие фермент ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин, применяются для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ

Лекарственные средства могут воздействовать на транспортные системы молекул, ионов, медиаторов. Транспортную функцию выполняют

так   называемые  транспортные  белки,  переносящие  вышеуказанные
молекулы  и  ионы  через  клеточную  мембрану.  Эти  белки   имеют
"распознающие  участки"  - места связывания эндогенных веществ,  с
которыми могут взаимодействовать лекарственные  средства.  Блокада

• +
  

Н ,   К   -АТФазы   секреторной   мембраны   париетальных   клеток
("протонного насоса")  прекращает  поступление  ионов  водорода  в
полость  желудка,  что  сопровождается угнетением образования HCl.
Такой механизм действия характерен для  омепразола,  пантопразола,
которые   применяются  для  лечения  язвенной  болезни  желудка  и

двенадцатиперстной кишки.

ГЕНЫ

Перспективной «мишенью» для действия лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов. Учитывая полиморфизм генов, такая задача достаточно сложна. Тем не менее исследования в области генной фармакологии получают все более широкое развитие.

---